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20xx年醫(yī)學(xué)專題—第五章--蛋白質(zhì)組與新藥開發(fā)-預(yù)覽頁

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【正文】對疾病發(fā)生的不同階段蛋白質(zhì)的變化進行分析，發(fā)現(xiàn)一些疾病不同時期的蛋白標(biāo)志物。,現(xiàn)今大多數(shù)抗癌藥都伴有嚴(yán)重的毒副作用，特別是對晚期癌癥病人進行單一化療或聯(lián)合放療、過熱療法時，經(jīng)常伴隨著癌細(xì)胞對細(xì)胞抑制劑耐藥性的發(fā)生。,造成癌癥病人死亡率極高的主要原因是腫瘤的轉(zhuǎn)移(zhuǎny237。,在抗生素方面，由于傳染病仍是死亡的主要原因，因而抗感染藥是近年來各國新藥開發(fā)的熱點之一。ng)機制缺乏透徹的認(rèn)識。根據(jù)這些變化，并以蛋白質(zhì)作為新藥設(shè)計的靶點，篩選出新一類的抗生素。 f232。,第二十頁，共六十七頁。,由于許多疾病與信號傳導(dǎo)途徑異常有關(guān)，因而信號分子可以作為治療藥物設(shè)計的靶點。)而自發(fā)地產(chǎn)生。它應(yīng)用于生命科學(xué)的許多領(lǐng)域(lǐnɡ y249。,在藥物領(lǐng)域: 對于藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn) 多靶位同步超高通量藥物篩選藥物作用的分子機理中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論現(xiàn)代化藥物活性及毒性評價等方面都有其他方法(fāngfǎ)無可比擬的優(yōu)越性。 ②在芯片上點布或原位合成核酸(或蛋白質(zhì))探針得到微陣列的設(shè)備。 ④讀取芯片的掃描儀。)生物芯片，都是近年來發(fā)展起來的新的生物技術(shù)。,一、基因芯片及其應(yīng)用基因芯片概念：基因芯片又稱DNA或cDNA微陣列(DNA or cDNA microarray)，是指在面積(mi224。)配合好的探針會產(chǎn)生強烈的雜交信號如果有堿基的錯配，信號就會減弱。因此適于靶DNA或mRNA的高通量篩選。nd236。,近年來，隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，越來越多的單基因遺傳病的基因被克隆出來。,利用雜交時會出現(xiàn)堿基錯配雜交信號減弱的特性，經(jīng)計算機分析掃描信號，將該基因上的雜合性突變檢測出來，并分析出該突變位點在突變后有無mRNA表達(dá)、表達(dá)后翻譯的蛋白質(zhì)功能變化的可能(kěn233。,單張芯片上容納(r243。,第三十五頁，共六十七頁。,而同一種蛋白質(zhì)可能會以多種形式進行翻譯后修飾，蛋白質(zhì)組中蛋白質(zhì)的數(shù)量可能超過基因組的數(shù)量。,蛋白質(zhì)芯片的兩種常用的分離手段：（1）保留色譜(s232。通過分離，可以將從細(xì)胞或體液中分離出的具有某些共同特性的蛋白質(zhì)富集至蛋白質(zhì)芯片(xīn pi224。在此基礎(chǔ)上進一步發(fā)展到對各種蛋白質(zhì)、抗體以及配體的檢測，彌補(m237。與DNA芯片一樣，蛋白質(zhì)芯片同樣蘊涵著豐富的信息量，必須利用專門的計算機軟件包進行圖像(t,目前我國在生物芯片研發(fā)及生產(chǎn)技術(shù)、應(yīng)用等方面已經(jīng)取得了很大的成功。,這一系統(tǒng)是基于(jīy,第三節(jié) 藥物的高通量篩選體系(tǐx236。,在人類基因組計劃(j236。,第四十六頁，共六十七頁。ng)中發(fā)揮重要作用的基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子作為藥物篩選的作用靶點進行分子水平篩選，其中，基因芯片和蛋白質(zhì)芯片將被廣泛應(yīng)用。 ④動物個體水平的藥物篩選模型。,第四十八頁，共六十七頁。,現(xiàn)在蛋白質(zhì)組學(xué)的研究結(jié)果表明: 蛋白質(zhì)基因表達(dá)的調(diào)控成了真正的藥物作用(zu242。藥物發(fā)現(xiàn)階段對創(chuàng)新藥物的研究具有決定性的意義，篩選效率的提高將大大縮短新藥發(fā)現(xiàn)的周期。nxī)和自動化儀器、機器人等先進技術(shù)進行組合，形成一種發(fā)現(xiàn)新藥的新程序。w233。,在HTS(高通量篩選)發(fā)展之前的90年代初期，采用傳統(tǒng)的方法: 一個實驗室借助20余種藥物作用靶位，一年內(nèi)可以篩選75 000個樣品；到了1997年HTS發(fā)展的初期，采用100余種靶位，每年可篩選1 000 000個樣品；到1999年，由于HTS的進一步完善，每天的篩選量就高達(dá)(ɡāo d225。,HTS系統(tǒng)應(yīng)用和推廣的關(guān)鍵在于必須具備相應(yīng)(xiāngyīng)的新藥篩選模型。,二、計算機虛擬篩選計算機虛擬篩選(in silico screening / virtual screening)：主要用于限定(減少)提交生物學(xué)篩選的化合物數(shù)量和結(jié)構(gòu)特征。,（2）從庫中分子結(jié)構(gòu)相似性分類到化合物是否具備藥物(y224。,第五十六頁，共六十七頁。,這一過程最大的特點：耗時又耗資，且常常是幸存者寥寥無幾。分析其原因: 缺乏對藥物的毒理機制深入了解缺乏有效的臨床前安全性評價指標(biāo)。蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫能根據(jù)蛋白質(zhì)點的強度反映一種疾病的過程(gu242。環(huán)孢素A造成嚴(yán)重的腎毒性原因的探明是蛋白質(zhì)組學(xué)在藥物毒理機制研究中成功應(yīng)用的一個很好的例子。nd236。,這種減少伴隨著尿鈣排泄物和皮層脊髓管內(nèi)石灰化的增加(zēngjiā)。,第二個生物標(biāo)記蛋白質(zhì)成功鑒別的例子來自膀胱(p225。,二、臨床試驗利用蛋白質(zhì)組學(xué)可以檢測到疾病相關(guān)蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)實際上就是指示疾病發(fā)生的分子標(biāo)志物。,第六十三頁，共六十七頁。,第六十四頁，共六十七頁。每個抗體都可特異性地識別作為抗原靶分子的特征，哪怕是極其微小的差別。,第六十五頁，共六十七頁。,第六十六頁，共六十七頁。人類基因組測序工作的完成，也將為藥物的尋找提供更多的可供篩選的靶標(biāo)。,

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