制藥廠設備清潔與清潔驗證(1)(完整版)

　　

【正文】 影響，如生銹或腐蝕。 21 清潔劑的選擇 ? 單組分清潔劑： ? 助懸劑：使殘余物懸浮在沖洗液中沖洗掉而不會沉積在設備的其它部位，如低分子聚丙烯酸酯。 ? 絕大多數產品是由多種成分組成的，這些成分具有不同的化學性質，只有多種清潔機理的聯合作用，才能徹底清除。 25 清潔劑的選擇 ? 有機溶媒對碳氫化合物，如蠟、凡士林、油脂等的清潔效果較好。 29 設備清潔方法 ? 手工清潔： ? 根據具體設備及設備表面殘余物的要求建立科學的標準操作程序，并經嚴格的驗證。 31 清潔工作的發展趨向 用堿性清潔劑取代有機溶媒以減少或消除在空氣中的擴散，降低處置費用。因此，測量沖洗液中的殘余物不是進行清潔驗證的最好的方法，但作為藥品生產過程質量控制的一部分仍有一定價值。 37 設備清潔驗證的時機 ? 改變清潔程序： ? 當清潔程序中部分內容有變化，如清潔劑改變、清潔設備改變、清潔步驟改變時應重新驗證。 ? 定期驗證： ? 應定期進行再驗證。 ? 新產品。 ? 實際清潔驗證中所面臨的是介于二者之間的情況。 ? 對于仍處于研究開發階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此法確定其殘余物限量。 ? 在缺乏最低有效量等藥理數據時可用此法確定殘余物限量。 58 分析方法的選擇 分析方法 藥物殘余物 賦形劑 清潔劑殘余物 生物制劑 高效液相色譜法 薄層層析法 分光光度法 總有機碳分析法 聯酶免疫吸附測定法 電泳 pH 電導率 重量分析 59 分析方法 優點 缺點 高效液相色譜法 高度特異性；中等至高度靈敏度；可定量 分析時間長；成本高 薄層層析法 高度特異性；中等至高度靈敏度；成本低 肉眼終點，非定量化；樣品準備時間長 分光光度法 中等至高度特異性；高靈敏度； 可用作篩選方法 不能定量化 總有機碳分析法 范圍廣、低量檢測；有聯機能力，快速樣品周期 樣品準備時間最短 非特異性；只適用于水溶性樣品 聯酶免疫吸附測定法 對生物制品有特異性；非常靈敏 樣品周期長；非常昂貴，勞動強度大 有變性蛋白問題 電泳 對生物制品有特異性；中等靈敏度 非常昂貴，勞動強度大，有變性蛋白問題 換樣品所需時間長 pH 快速，成本低；有聯機能力 非特異性，限于水溶性樣品 只對清潔劑有用，靈敏度有限 電導率 快速，成本低；有聯機能力 非特異性；有限靈敏度 肉眼檢測 直接得出結果；通常用于一般篩選 不能定量化；主觀性 分析方法的選擇 60 分析方法的選擇 ? 在這些分析方法中，最常用的是 HPLC、 TLC、UV等。 62 取樣方法的選擇 ? 殘余物在設備表面的分布有兩種極端的情況： ? 殘余物均勻地分布于設備表面，在任何部位取樣都能對整個設備表面的污染情況做出準確評價； ? 殘余物在設備表面的分布不均勻，必須認真選擇取樣點，以對設備表面的污染情況做出準確評價。 ? 擦拭法取樣點的選擇也很重要。這是檢查設備清潔情況及殘余物對下一品種污染情況的最直接明了的方法 。然后再用其它方法對清潔不徹底的部位取樣檢測。 外觀檢查 簡單，易操作。可以用于非活性成分如 賦形劑、清潔劑、消毒劑、降解產物 等的限量確定，因這些成分有時中毒劑量極高，所以應有最高絕對量的規定，對于仍處于研究開發階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此方法確定其殘余物限量。劑量、批量、設備規模改變可不必改變用此方法確定的殘余限量。 79 )2(25)(10100 000 010)()25/(2 292 式共用設備表面積調換品種批量限量 ???? cmkgcmug限量 2計算公式 限量 2：殘留于調換品種中的前品種 的濃度應不超過 10ppm。 ? 制藥企業應根據本企業的品種、劑型及設備情況制訂清潔程序及驗證方案，開展清潔驗證。這是調換品種生產時設備清潔的最低標準。這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當新的檢測方法出現，能在更低水平上檢出殘余物時，需指定一個限度值。 有機溶媒提取 適用于難溶于水的殘余物。可在最終沖洗后進行。 ? 另外，這種取樣法需要耗費大量的人力、物力和財力。 66 取樣方法的選擇 ? 對最終沖洗液取樣： ? 這也是一種常用的取樣方法。 63 取樣方法的選擇 ? 取樣點的選擇： ? 選擇取樣點時，應注意難以清洗的部位的取樣。目前除用于活性藥物殘余物的測定外，還可用于生物制品及清潔劑殘余物的測定，可與聯酶免疫吸附測定法（ ELLSA）互補。 55 殘余物限度的確定 ? 以“肉眼不可見”作為殘余物限量 : ? 肉眼檢測的“檢出限”為 ～ 。 ? 這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當新的檢測方法出現，能在更低水平上檢測出殘余物時，需指定一個限度值。 47 殘余物限度的確定 ? 殘余物限度的確定方法： ? 根據最低無顯著性影響水平值確定 ? 根據中毒劑量的百分數確定 ? 以“不得檢出”的作為殘余物限量 ? 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量。 ? 毒性最強的成分。 40 清潔驗證時機的選擇 日常監測 同品種批間清場檢查 調換品種生產 清潔程序的驗證 ； ； ； 。 ? 產品、工藝、生產設備改變： ? 當產品處方、工藝或生產設備改變后應對原有清潔程序進行驗證。 ? 監測范圍從沖洗液中的殘余物擴展到設備表面的殘余物。 32 清潔工作的發展趨向 ? 對設備清潔有了更嚴格的驗證要求。 ? 將設備清潔納入生產操作規程，作為生產工藝的一部分，而不僅僅作為生產結束后對生產現場清潔衛生的整理。 ? 含次氯酸鹽的清潔劑可用于清除蛋白質沉積物。 ? 省時 , 如表面活性劑的存在可以使 NaOH更有效地浸濕殘余物并將其去除，縮短清洗時間； ? 減少用水量，當使用循環清洗系統時更是如此。應避