無菌生產概念及非最終滅菌注射劑生產和質量控制--張華-文庫吧

【正文】 要求比較 潔凈度 級別 WHO 美國 歐盟 中國 A 100 A 100 空氣流向 單向流 單向流 單向流 無要求 風速 177。20% 177。20% 產粉塵的操作區風速應更高 潔凈區壓差控制要求比較 WHO 美國 歐盟 中國 不同級別相鄰房間的壓差 1015Pa 1015Pa 1015Pa 5Pa 其它壓差 潔凈區過濾空氣的送風應能確保在任何運行狀態下對周圍低級別區保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力 無菌操作間對相鄰非潔凈區操作間應始終保持正壓（如至少 ） 潔凈區過濾空氣的送風應能確保在任何運行狀態下對周圍低級別區保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力 潔凈區與室外大氣的靜壓差 10Pa 潔凈區環境監控要求比較 WHO 美國 歐盟 中國 關鍵操作區的塵粒 為控制各級別的潔凈區操作時的塵粒數，應對塵粒進行監測 每一生產班次應定期進行監控； 粒子計數探頭的安放位置應能取到有代表性的樣品 應對 A級區的空氣粒子進行連續測定，并建議對 B級區也連續進行測定 潔凈室 (區 )內空氣的微生物數和塵粒數應定期監測，監測結果應記錄存檔。 潔凈室 (區 )在靜態條件下檢測的塵埃粒子數、浮游菌數或沉降菌數必須符合規定，應定期監控動態條件下的潔凈狀況。 關鍵操作區的微生物 無菌操作時，應頻繁對微生物進行動態監測； 關鍵操作結束后，應對表面和人員的微生物進行監測； 應制定微生物監控的警戒和糾偏標準，以監控空氣質量的趨勢 關鍵區出現微生物污染時，要進行必要的調查 無菌操作時，應頻繁對微生物進行動態監測； 除在生產過程中需進行微生物監控外，系統驗證、清潔和消毒等操作后，也應進行微生物監控； 應對塵粒和微生物監控制定適當的警戒和糾偏標準 關鍵操作區的壓差 應設送風故障報警系 統； 壓差十分重要的毗鄰 級別區之間應安裝壓 差表并定期記錄壓差 每一班操作過程中，房間的壓差應連續監控并經常記錄。所有報警應有記錄，超過設定限度的各種偏差應進行調查?？闪腥肱涗浿? 應設送風故障報警系 統； 壓差十分重要的毗鄰 級別區之間應安裝壓 差表； 壓差數據應定期記錄 或者歸入有關文檔中 無要求 關鍵操作區氣流方向示例一 M M SCIP 滅菌 直接包材 接觸部 100級 10000級 關鍵操作區氣流方向示例二 M M SCIP 滅菌 直接包材 接觸部 177。 20% m/s Grade”A” Grade”B” 關 鍵 點 操作者不能進入 Grade”A”區域 。 廠房的檢查要點 ? 廠房布局和建造 ? 潔凈度級別的標準 ? 關鍵操作區的空氣流向 ? 潔凈區的壓差 ? 潔凈區的清潔和消毒 ? 環境監控 ? HVAC系統的維護和監控 設 備 國內企業常見缺陷 ? 儲存除菌過濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器 ? 與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體未確認是否符合生產要求 ? 滅菌和凍干設備管理不到位 ? 溫度探頭或控制儀未校準 ? 溫度探頭損壞維修不及時 ? （干熱、濕熱）滅菌、凍干設備無自動記錄裝置 ? （干熱、濕熱）滅菌、凍干設備的自動記錄未歸檔 ? 未使用聯動生產線，采用單機灌封 滅菌設備自動記錄曲線圖示例 設備的檢查要點 ? 適用于產品的生產、清潔、消毒或滅菌 ? 盡可能采用密閉系統 ? 合理布置和安裝 ? 關鍵參數控制和記錄儀表的校準 ? 設備的確認、維護和維修 ? 設備的清潔、消毒或滅菌 ? 共用設備應有防止交叉污染的措施 ? 設備應在確認的范圍內使用 密閉系統示例 生產用隔離器示例一 生產用隔離器示例二 生產用隔離器示例三 國內企業常見缺陷 ? 注射用水和純化水標準不符合藥典標準 ? 工藝用水未做微生物限度的檢測 ? 注射用水和純化水的微生物限度檢查未采用薄膜過濾法 ? 注射用水循環系統溫度檢測點安裝位置不合理，不能反映系統保持 65℃ 以上循環 ? 未監測注射用水關鍵使用點的細菌內毒素 生產用水的檢查要點 ? 水處理設施及其分配系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到適當的質量標準。水系統的運行不應超越其設計能力。 ? 注射用水的生產、貯存和分配方式應能防止微生物生長，例如，在 70℃ 以上保持循環 ? 水源、水處理設施及水的化學和生物學污染狀況應定期監測，必要時還應監測細菌內毒素。監測結果以及所采取糾偏措施的記錄應予歸檔 生產工藝 生產工藝 ?配制 ?過濾 ?無菌灌裝 ?凍干 ?從“欣弗”事件談滅菌工藝 無菌藥品生產管理的要點 ? 生產加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預防措施，以盡可能降低污染 配制 ? 國內企業常見缺陷 ? 提高稱量配制區域的潔凈度級別，使其與灌裝區域一致，共用同一潔凈區的更衣設施、走廊和 HVAC系統 ? 稱量操作位置的正上方安裝高效空氣層流 ? 不注意物料稱量的先后順序 ? 整包裝的物料不稱量即投料 ? 不按照規定的處方配制 ? 稱量記錄不完整 ? 操作區域受到活性炭污染 配制區域的潔凈度級別 ? 應單獨設置，注意稱量區的空氣流向，防止粉塵擴散 ? 應根據產品的特性設定相應的潔凈度級別 歐盟無菌藥品的 GMP附錄規定： ? 原輔料和大多數產品的準備 /配制應至少在 D級區進行，以降低塵粒和微生物污染的風險，適于過濾及滅菌操作 ? 微生物污染風險比較高時，如容易長菌的產品、配制后要等相當長時間方可滅菌的產品或因故主要不在密閉容器內進行配制操作的產品，配制必須在 C級環境中進行 稱量 ? 必須按照注冊批準的處方配料 ? 稱量中應特別注意防止交叉污染 ? 一次稱量一種物料 ? 通常先稱量輔料，后稱量原料藥 ? 活性炭應在單獨區域中稱量，稱量后放在水溶液中 ? 衡器 ? 使用前應檢查校準 ? 稱量記錄 ? 最好采用客觀的記錄 ? 如實記錄衡器的讀數 ? 復核 配制工序的檢查要點 ? 操作區的設置和潔凈度級別 ? 配料處方 ? 稱量操作 ? 稱量記錄 ? 防止污染和交叉污染的措施 過濾 ? 國內企業常見缺陷 ? 過濾器的安裝位置遠離灌裝點 ? 采用無菌制造工藝時，除菌過濾的有菌操作區與無菌操作區未分隔 ? 未記錄所用過濾器的型號、來源、批號 ? 不做過濾器的完整性試驗 ? 過濾器完整性試驗的合格標準設定