化學(xué)制藥工藝學(xué)課件鄭州大學(xué)(已修改)

　

【正文】 L o g o 化學(xué)制藥工藝學(xué) 鄭州大學(xué) 石曉華 化學(xué)制藥工藝學(xué) 第一章 緒 論 第一節(jié) 化學(xué)制藥工藝學(xué)的研究對象和內(nèi)容 第二節(jié) 化學(xué)制藥工業(yè)的特點及其在化學(xué)工業(yè)中的地位 第三節(jié) 國內(nèi)外化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展和 現(xiàn)狀 化學(xué)制藥工藝學(xué) 第一節(jié) 化學(xué)制藥工藝學(xué)的研究對象和內(nèi)容 ? 一、研究對象 化學(xué)合成藥物生產(chǎn)的特點： 品種多，更新快，生產(chǎn)工藝復(fù)雜； 以喹諾酮類抗菌藥為例 : ? 第一代 (20世紀(jì) 60年代初 )：萘啶酸（ 1962）、噁喹酸、吡咯酸。 ? 第二代 (20世紀(jì) 60年代末至 70年代末 )：吡哌酸（ 1974）、氟甲喹。 ? 第三代 (20世紀(jì) 80年代以后 )： 1978年氟喹諾酮類問世。代表產(chǎn)品有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。按照藥物中所含氟基團的數(shù)量可分三類： (1)單氟化物：諾氟沙星 (氟哌酸 )、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)雙氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星。 ? 第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，國外有將近 50個品種正處在研發(fā)的各個階段。 化學(xué)制藥工藝學(xué) ? 2,4二氯甲苯路線 ? 2,4二氯氟苯路線 ? 3氯 4氟苯胺路線 化學(xué)制藥工藝學(xué) CH3CH3C O O H CH3OHPO C l3CH3CH3C O O C H3CH2Br2CH3CH3C O O C H3CH3CH3C O O HSO C l2CH3CH3C O C lOHN+OHOMe3H O O C C O O( R )*Me3H O O C C O O( R )ON+OHO C H3C H3O( S )*NH4OH C H3HC H3H2NO*O H / H2O2C H C l38679105化學(xué)制藥工藝學(xué) M g / E t 2 OC l ( C H 2 ) 5 Br C l ( C H2 ) 5 M g BrEt OO E tOOO E tC l ( H 2 C) 5OOOHC l ( H 2 C) 5OO3H C l / H O A c11122 + 3HC O O HNHHC l ( H2C)4OCH3C H3H O O CSHNH2HH O O CSNH2HC O O HNHH( C H2)4OCH3C H3H.H C l4113化學(xué)制藥工藝學(xué) 原輔材料繁多，且原輔材料及中間體多為易燃、易爆、有毒； 產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格，基本采用間歇生產(chǎn)方式； 三廢多，且成分復(fù)雜，嚴(yán)重危害環(huán)境。 化學(xué)制藥工藝學(xué)是研究藥物 合成路線 、 工藝原理 、 工業(yè)生產(chǎn)過程 及實現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門科學(xué)。 化學(xué)制藥工藝學(xué) ?二、研究內(nèi)容 分析化學(xué) 有機化學(xué) 物理化學(xué) 藥物化學(xué) 化工過程與設(shè)備 有機合成化學(xué) 化學(xué)制藥 工藝學(xué) 化學(xué)制藥工藝學(xué) 研究內(nèi)容： 化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計和評價及選擇方法。 化學(xué)合成制藥的工藝研究技術(shù)，反應(yīng)條件與影響因素是藥物工藝研究的主要任務(wù)。 中試放大，生產(chǎn)工藝規(guī)程，安全生產(chǎn)技術(shù)。 “三廢”防治。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 第二節(jié) 化學(xué)制藥工業(yè)的特點及其在化學(xué)工業(yè)中地位 ?一、化學(xué)制藥工業(yè)的特點 和人類生活休戚相關(guān)的，常盛不衰，長期高速發(fā)展的工業(yè)。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè)。 新藥研究與開發(fā)主要包括： （ 1）突破性新藥研究開發(fā)（ NCEs）； （ 2）模仿性新藥創(chuàng)制（ metoo）； （ 3）延伸性研究開發(fā)（已知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以及單一 對映體或異構(gòu)體的研究和開發(fā)）； （ 4）應(yīng)用生物技術(shù)開發(fā)新的生化藥品； （ 5）現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開發(fā)； （ 6）新技術(shù)路線和新工藝的研究開發(fā)。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 利潤比較高，專利保護周密，競爭激烈的工業(yè)。 ?二、其在化學(xué)工業(yè)中地位 ? 據(jù)報道， 1961～ 1990年 30年間，世界 20個主要國家一共批準(zhǔn)上市的受專利保護的創(chuàng)新藥物 2071種，其中大部分是化學(xué)合成藥物。 世界上制藥工業(yè)產(chǎn)品銷售額占化學(xué)工業(yè)各類產(chǎn)品的第二或第三位。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 第三節(jié) 國內(nèi)外化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展和現(xiàn)狀 ?一、國外化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展的特征和趨勢 ? 新藥研究開發(fā)競爭加劇。 ? 巨型企業(yè)增多。 ? 美國 輝瑞 強生 默克 雅培 ? 英國 葛蘭素史克 ? 瑞士諾華羅氏 重視科技信息，開展預(yù)測及新藥評價工作。 ? 二、我國化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展和前景 仿制為主，現(xiàn)已行不通。 創(chuàng)制有特點（青蒿素），難度大。 化學(xué)制藥工藝學(xué) 第二章 藥物工藝路線的設(shè)計和選擇 第一節(jié) 概 述 第二節(jié) 藥物工藝路線的設(shè)計 第三節(jié) 藥物工藝路線的評價與選擇 化學(xué)制藥工藝學(xué) 第一節(jié) 概述 全合成 — 由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。 P183 半合成 — 由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。 藥物工藝路線 — 具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。 藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。它的技術(shù)先進性和經(jīng)濟合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)高低的尺度。 化學(xué)制藥工藝學(xué) ?理想的藥物工藝路線 1）化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短； 2）需要的原輔材料少而易得，量足； 3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作； 4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒； 5）設(shè)備要求不苛刻； 6）三廢少，易于治理； 7）操作簡便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)； 8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好。 化學(xué)制藥工藝學(xué) ?國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)研 化學(xué)制藥工藝學(xué) 第二節(jié) 藥物工藝路線的設(shè)計 ?一、藥物工藝路線設(shè)計的基本內(nèi)容和意義 ? 內(nèi)容： 針對已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。 ? 意義： 具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。 根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進行化學(xué)合成與工藝設(shè)計研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進入規(guī)模生產(chǎn)。 引進的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進與革新。 化學(xué)制藥工藝學(xué) ?二、藥物結(jié)構(gòu)的剖析 在設(shè)計藥物的合成路線時，首先應(yīng) 從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手 ，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，采取相應(yīng)的設(shè)計方法。 藥物剖析的方法： （ 1）對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行整體及部位剖析 時，應(yīng)首先 分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團 ，進而弄清這些功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。 化學(xué)制藥工藝學(xué) （ 2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出 易拆鍵部位 。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。 如： C－ O、 C－ S 、 C－ N鍵等。 （ 3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香環(huán)，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為原料合成； 基本骨架為雜環(huán)化合物的，有一部分可以以天然來源的雜環(huán)化合物為原料，例如吡啶，但大部分需要采用縮合或者環(huán)合的方式合成。 化學(xué)制藥工藝學(xué) （ 4）功能基的引入、變換、消除與保護； （ 5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。 藥物工藝路線設(shè)計的主要方法：類型反應(yīng)法、追溯求源法、模擬類推法、分子對稱法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法等。 N H C O C H 3H 2 S O 4 / S O 3N H C O C H 3S O 3 HN H C O C H 3S O 3 HN O 2硝 化 H2 O / H+N H 2N O 2N H 2N H 2還 原化學(xué)制藥工藝學(xué) ?三、藥物工藝路線設(shè)計方法 ?類型反應(yīng)法 類型反應(yīng)法 —— 指利用常見的典型有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進行的合成設(shè)計。 主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護的合成反應(yīng)單元。 對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設(shè)計。 化學(xué)制藥工藝學(xué) ?利用典型有機化學(xué)反應(yīng)：如烷基化反應(yīng)、酰基化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、縮合反應(yīng)等等。 ? 例 1 抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑） ClC 6 H 5C 6 H 5NNC－ N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。 ClC6H5C6H5Cl NHN+鄰 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷 咪唑25化學(xué)制藥工藝學(xué) ClC O O C2H5ClC6H5C6H5O HClC6H5C6H5Cl 2C6H6Br, Mg , 乙醚 SOC l 2鄰 氯 苯 甲 酸乙 酯 25線 路 1G ri g nard 反 應(yīng)化學(xué)制藥工藝學(xué) 線路 2： Friedel－ Crafts反應(yīng) CCl 4 + 3C 6 H 6 （ C 6 H 5 ) 3 CClClC H 3 Cl 2 , P C l 5ClC C l 3 C 6 H 6 , A l C l 3ClC 6 H 5C 6 H 5Cl2 5化學(xué)制藥工藝學(xué) 線路 3 ClC O O HClC O C lClC O C6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSO Cl2C6H6, AlC l3C6H6, AlC l3PCl 5鄰 氯 苯 甲 酸2 5化學(xué)制藥工藝學(xué) ?功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護 ?（ 1）功能基定位：位阻效應(yīng)；鄰、對位定位規(guī)律；引入臨時取代基 ?如：安妥明的合成 ?老工藝： N O 2O HH +N H 2O HN a N O 2H C lN 2 C lO HC u C l 2C lO HC H 3 C O C H 3C H C l 3C lO C C O O HC H 3C H 3C 2 H 5 O HC lO C C O O C 2 H 5C H 3C H 3化學(xué)制藥工藝學(xué) ?新工藝： O HC H 3 C O C H 3C H C l 3O C C O O HC H 3C H 3C 2 H 5 O HC lO C C O O C 2 H 5C H 3C H 3C l 2化學(xué)制藥工藝學(xué) N H C O C H 3H 2 S O 4 / S O 3N H C O C H 3S O 3 HN H C O C H 3S O 3 HN O 2硝 化 H2 O / H+N H 2N O 2N H 2N H 2還 原化學(xué)制藥工藝學(xué) ?（ 2）功能基的轉(zhuǎn)化與保護 ?a、轉(zhuǎn)化 ?RNH2（芳胺）可轉(zhuǎn)化為 OH、 X、 CN、