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無菌生產概念及非最終滅菌注射劑生產和質量控制--張華(文件)

2026-01-25 16:48 上一頁面

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【正文】用水和純化水標準不符合藥典標準 ? 工藝用水未做微生物限度的檢測 ? 注射用水和純化水的微生物限度檢查未采用薄膜過濾法 ? 注射用水循環系統溫度檢測點安裝位置不合理，不能反映系統保持 65℃ 以上循環 ? 未監測注射用水關鍵使用點的細菌內毒素生產用水的檢查要點 ? 水處理設施及其分配系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到適當的質量標準。滅菌工藝驗證的必要性 ? 滅菌產品的無菌保證不能依賴于最終產品的無菌檢驗，而是取決于生產過程中采用合格的滅菌工藝、嚴格的 GMP管理和良好的無菌保證體系 ? 滅菌工藝的驗證是無菌保證的必要條件 ? 滅菌工藝經過驗證后，方可正式用于生產國內企業滅菌工藝驗證常見缺陷 ? 無包裝規格 ? 無裝載方式 ? 未對每一種產品每一種包裝規格的每一種裝載方式進行驗證 ? 采用留點溫度計監測溫度 ? 無溫度探頭校準記錄 ? 驗證的滅菌工藝與實際工藝不一致 ? 未驗證最差滅菌條件 ? 設定的驗證合格標準達不到無菌保證水平（ SAL）106 ? 生物指示劑使用不規范滅菌工藝檢查要點 ? 生產環境和待滅菌產品中含有微生物的種類和數量研究和監控 ? 待滅菌產品的包裝形式、裝載方式和裝載數量 ? 滅菌工藝條件 ? 滅菌設備 ? 關鍵控制參數的控制和記錄儀表的校準 ? 設備維護和維修 ? 滅菌的記錄 ? 滅菌工藝的驗證 ? 選用的生物指示劑 ? 熱分布試驗，找出最冷點位置 ? 無菌檢驗樣品的取樣無菌檢查國內企業常見缺陷 ? 未對無菌檢驗方法進行驗證 ? 未測試培養基的靈敏度 ? 未對每柜滅菌產品進行取樣并進行無菌檢驗 ? 未考慮產品本身的抑菌作用 ? 無菌種分離鑒別的條件 ? 出現陽性結果時的調查不完整無菌檢查的局限性 ? 無菌的定義 ? 理論上：無菌＝沒有任何活的微生物 ? 實際上：我們無法證明產品中沒有活微生物存在 ? 無法對整批產品進行 100%檢驗 ? 無菌檢驗的結果只是一個基于“可能性”的判斷 ? 無菌檢驗用培養基有其局限性 ? 只進行細菌和真菌的檢驗 ? 對實驗結果的判定是基于“是否在培養基中生長” ? 培養條件（如溫度和時間）是有限的 ? 我們的工作環境及操作是在相對無菌的狀態美國非腸道藥物學會注射劑無菌測試結果 ? 試驗目的：不合格的可能性 (%) ? 試驗批量： 60,000支 ? 試驗方法：按美國藥典無菌測試方法真實的不合格率測試 20支樣品不合格的可能性測試 40支樣品不合格的可能性 1％ % % 5％ % % 15％ % % 30％ % % 上述無菌測試結果的啟示 ? 含有少量微生物污染產品的批次也有可能“通過”無菌檢驗 ? 一批產品的染菌率越低，根據無菌檢驗的結果來判定整批產品的無菌，其風險就越大如何用無菌檢驗來證明整批產品無菌 ? 要求有一個取樣計劃來涵蓋整個批號 ? 有足夠的取樣量和檢驗量 ? 選擇適用的培養基 ? 采用經驗證的無菌檢驗方法 ? 良好的環境監控無菌檢驗的取樣計劃 ? 何時取 ? 如何取 ?何處取？ ? 無菌灌裝產品 ? 批開始、結束及重大故障和調整后 ? 最多 24小時為一批 USP 1211 ? 每天灌裝的產品應分別做無菌檢驗 ? 最終滅菌產品 ? 從滅菌柜中最冷點取樣 ? 對經不同滅菌柜滅菌的產品應分別進行無菌檢驗無菌檢驗的取樣計劃 ? 取多少樣品（檢驗數量）？ ? 取決于產品的批量 CP2023年版 ? 大于 500：取 2%或 20支（取少），用于每個培養基檢驗 ? 小于等于 100：取 10%或 4個（取多），用于每個培養基檢驗 ? 取決于產品的數量 CP2023年版劑量小于 1毫升，就要取 40支 ? 同時要考慮檢驗耗損和復試的需要無菌檢驗的取樣計劃 ? 每個樣品測試多少數量（檢驗量）？ ? 藥典上規定了每次檢驗的供試品總量 ? 裝量小于 1ml CP2023年版每支樣接入每個培養基為全量 ? 裝量大于等于 1ml 半量，但不超過 20ml CP2023年版半量， 2 500ml 無菌檢驗用培養基 ? 培養基的種類 ? 用于真菌培養的改良馬丁培養基，培養溫度2328℃ ? 用于厭氧和需氧細菌培養的硫乙醇酸鹽流體培養基，培養溫度 3035℃ ? 培養基的適用性檢查 ? 要有足夠的靈敏度 ? 能夠支持代表性菌種的生長 ? 培養基的儲存和控制 ? 儲存條件和有效期 USP29無菌檢驗陽性對照菌的選擇名稱英名備注白色念珠菌 Candida albicans ATCC10231 真菌 /酵母 ① 黑曲霉菌 Aspergillus niger ATCC16404 真菌 /霉菌 ① 枯草芽孢桿菌 Bacillus subtilis ATCC6633 需氧，條件致病菌，除炭疽熱類芽孢桿菌會引起大部分動物生病以外，本屬內其它種都不會引起動物生病，但是 Bacillus subtilis 卻會引起眼睛傷害， G+. 銅綠假單胞菌 Pseudomonas aeruginosa ATCC9027 需氧， G,致病菌 ② 又叫綠膿桿菌金黃色葡萄球菌 Staphylococcus aureus ATCC6538 需氧， G+,是致病菌 ③ 梭狀芽孢桿菌 Clostridium sporogenes ATCC7955厭氧， G+,非致病菌④ 產品中常見污染菌從日常監控污染菌中分離企業自己分離無菌檢驗方法 ? 主要有兩種方法 ? 直接接種法 ? 薄膜過濾法 ? 注意事項 ? 采用直接接種法時應考慮產品是否有抑菌性無菌檢驗的環境控制 ? 應在無菌環境下進行 ? 潔凈度（塵粒和微生物）應與無菌生產廠房一致 ? 控制要求與生產區域一致，如：空調、更衣、清潔、緩沖、定期驗證 ? 應有環境監控程序并根據實際情況設定糾偏限度隔離器樣品表面的消毒處理 ? 在樣品進入無菌區前應進行消毒處理 ? 在進行樣品外表面消毒時，應確保樣品的完整性 ? 考慮所用消毒液滲透過樣品容器的可能性，如：透過塑料容器 ? 消毒液應無菌陽性檢驗結果的調查和處理 ? 無菌檢驗所用的設備及環境的微生物監控結果不符合無菌檢查法要求 ? 回顧無菌檢驗過程，發現有可能引起微生物污染的因素 ? 陰性對照有菌生長 ? 供試品中生長的微生物經鑒定后，確證是因無菌試驗中所用的物品和（或）無菌操作技術不當引起 ? 要有調查程序和記錄無菌檢查的要點 ? 取樣計劃 ? 取樣量和檢驗量 ? 培養基和菌種管理 ? 無菌檢驗方法 ? 環境監控 ? 樣品表面消毒處理

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