油菜甾醇內酯項目可行性研究報告-全文預覽

　　

【正文】 日本衛材食品化學株式會社（LS20031595，LS20031698）等逾十家公司，我們曾在2001年登記過，但由于當時正值市場惡性競爭初露端倪的時候，我們沒有貿然進入市場，而是潛心在技術上尋求突破。雙羥化反應需要的時間太長（15天）且催化劑昂貴，內酯化反應（BaeyerVilliger氧化）還存在區域選擇性問題（周維善等用烯醇硅醚環氧化開環，再內酯化的方法成本高，拖沓，不適合工業化生產，參見文獻：化學學報,1989,47,791）和三氟醋酐用量太大的問題，這些問題都在我們的研究計劃中。1993年McMorris對以上方法進行了較大的改進，. 1993,58, 2338，將總收率提高了近一倍（26%），但是沒有申請專利，但是遺憾的是我們重復的結果只有15%。進賢開發區廠區內建有設備設施齊全的中試生產車間，車間有25500立升反應（不銹鋼和搪瓷）釜10個，兩噸鍋爐一套，五萬大卡冷凍設備一套。（八）申請單位、合作申請單位及主要人員的分工主要人員分工安排：課題負責人及主要研究人員分工安排序號姓名年齡學歷（學位）現專業技術職務投入本課題工作時間（月）在本課題中承擔的主要工作1張小兵35研究生（博士）副研究員25課題全面負責2趙加恩61本科高級工程師25工程技術設計3江民豐55本科高級工程師25分析測試研究4劉春鵑25本科（學士）助理研究員18合成技術研究5王錕22本科（學士）助理研究員20合成技術研究6周麗莉22本科（學士）助理研究員合成技術研究7彭終英40大專工程師25分析測試與質量管理8劉長樂22大學專科實驗員18合成技術研究9杜耀武55本科高級工程師18農藥劑型研究10戈祖強34大專工程師20生測與田間實驗（九）組織及管理的運行機制本工程研究中心采用主任領導下的課題負責制，主任直接向總經理匯報工作，下分兩個課題組，江民豐課題組負責產品小試技術開發，趙加恩課題組負責中試以及產業化的工程設計與技術指導。同樣的反應，取代基稍微作點變化就會得到較大差異的結果，例如對α,β不飽和酮的還原反應方法很多，用過渡金屬催化氫化可以，用三烷基硅氫可以，用保險粉還原也可以，但是底物不同，各種方法得到從0到96%的收率；即使比較簡單的反應如果用理論計算加上近似處理也需要相當長的時間，至于每進行一個反應之前都去進行理論計算的話是不現實的，因此我們在進行技術改進時會遇到很多意想不到的困難。我們選用兩步可以共同使用的溶劑四氫呋喃，在第一步反應結束后直接在反應體系中加入三當量的碳酸氫鉀，反應后處理即可以得到異麥角甾醇；（2）參照US 4891168提供的方法，我們用異丙醇鋁催化的Oppenauer氧化反應，氧化劑使用丙酮或環己酮外，我們對無專利保護的溴酸鈉氧化做了研究并取得了良好的效果，這樣避免使用高毒性和環境污染嚴重的金屬鉻類氧化劑；（3）對于α,β不飽和酮的還原反應，原工藝需要在78oC進行，需要用液氨作溶劑，高危險性的金屬鋰作為還原劑才能得到較高的收率，我們參照文獻（Tetrahedron，1999，55，1793）的方法進行改進，使用廉價、安全且無嚴重環境污染的保險粉作還原劑，在80oC即可得到較高收率的產品，但是由于原文獻使用的催化劑用量太大，而且價格昂貴，我們發明了價格低廉且用量很少就可以達到同等效果的組合催化劑；（4）雙羥化所使用的催化劑CLBDHQD價格較為昂貴，我們采用先進的萃取技術可以將催化劑的回收率提高到98%，而且操作簡單，回收成本較低。（二）項目的主要研究（開發）內容一個好的產業化項目至少需要具備以下幾個特點：*低成本（包括低能耗）*少乃至無環境污染*安全性*操作性強（可能的話實現自動化連續化生產）鑒于目前合成油菜甾醇內酯及其類似物的成本較高，我們擬訂了兩方面的攻關計劃：1．改進24表油菜甾醇內酯和28高油菜甾醇內酯合成路線和方法，使得這兩個產品可以進入工業化生產規模；2．運用豆甾醇合成油菜甾醇內酯的高活性類似物25甲基油菜甾醇內酯。江西師范大學有400MHz核磁共振儀、元素分析儀和質譜可供檢測分析使用。2004年10月任上海威敵生化（南昌）有限公司副總經理兼工程技術中心主任。19911992年師從華東師范大學陳良教授從事擬除蟲菊酯的研究工作，19921994年師從華東師范大學楊利萍教授從事醫藥全合成研究工作，19941996年師從中國科學院上海有機化學研究所施國強研究員從事金屬有機化學研究工作，19962000年師從中國科學院上海有機化學研究所姜標研究員從事金屬有機化學應用于合成低氟取代有機化合物合成研究工作。公司自創立以來，始終堅持“以市場為導向，以科技為后盾，以質量求生存，向管理要效益”的宗旨，開發了一系列新型高效低毒的農藥產品，有五大劑型六十多個品種，其中“強敵312wp”和“久威EC”為1995年江西省第一批重點新產品，“強敵312wp”于1999年獲得南昌市人民政府科學技術進步二等獎，“強敵315wp”在今年經中國綠色食品發展中心認定為“綠色生產資料”。公司擁有國內一流的全自動生產流水線、工程技術中心和質檢中心，年農藥制劑加工能力逾3000噸，是江西省農藥制劑行業的骨干企業。另外還有一個技術上的問題需要解決，在雙羥化反應中，如果參照麥角甾醇的方法（嗎啡啉N氧化物）最后得到以低效的22S,23S體為主的產物，而只有用奎尼定對氯苯甲酸酯催化的不對稱雙羥化技術才能得到以高效的22R,23R體為主的產物，但催化劑的價格昂貴，需要良好的回收技術才能降低生產成本。文獻報道總收率在26%左右（實驗室小試，12克規模），但實際生產時（100500克規模）只能達到810%，如果放大到公斤級可能還有問題。廣東江門市翔盛化工材料有限公司和山東京蓬生物藥業股份有限公司建立了較為成熟的生產線，浙江醫藥股份有限公司控股子公司浙江來益生物技術有限公司為增強市場競爭力，決定建立年產30公斤高油菜甾醇內酯等植物生長調節劑原藥生產線。他們按現代企業制度改造校辦工廠，與另外兩家橫向聯合，成立了昆明云大科技產業有限責任公司。云南大學的3位年輕人，從1984年開始研究人工合成這種激素。同時國內外還有幾十個研究小組致力于油菜甾醇內酯類似物的合成研究工作。由于產品中主要成分是三十烷醇，天然少量油菜素內酯的含量很低，而三十烷醇同樣是較好的植物生長促進劑，所以關于產品中天然油菜素內酯到底有多大作用不得而知。1．提取法（1）從蜂蠟中提取油菜甾醇內酯的方法由于蜜蜂經常在花粉中采集蜂蜜，所以在蜂蠟中有微量油菜甾醇內酯，詳細資料可以參見專利CN85102899目前已經發現的有利用價值而且容易人工合成的主要有28高油菜甾醇內酯（活性與油菜甾醇內酯幾乎相當）和24表油菜甾醇內酯（活性相當于天然油菜甾醇內酯的十分之一，但由于合成相對簡單它仍然是目前使用最為廣泛的品種之一）（Scheme 2）。另外它還可以增強農作物抗寒、抗病、抗鹽和抗雜草能力，增加農作物產量，在低溫下降低水稻細胞內離子的外滲，表明其對細胞膜有保護作用，能提高作物耐冷性。油菜甾醇內酯對菜豆幼苗有促進細胞分裂和伸長的雙重作用，可促進整株生長，包括株高、株重和莢重等，在豆苗第二節間伸長的生物活性測定實驗中，用油菜甾醇內酯處理過的豆苗在第二節間的生長速度是對照株的200倍。油菜素內酯作為有重要生理功能的信號分子, 其信號轉導途徑的第一步就是被其受體接受。赤霉素只是引起細胞變大，而油菜素內酯有雙重效應（伸長和分裂），引起伸長、彎曲和開裂。Sesse證明抗生長素的化學物質并不影響油菜素內酯誘導的伸長。在生長素缺乏的條件下油菜素內酯單獨也可以促進大豆上胚軸的生長。油菜素內酯對植物的生長發育具有多種生理功能：促進生長、增加植物的抗逆性、延緩衰老和促進細胞的再分化等等，但最突出的生理作用就是促進植物的生長。油菜甾醇內酯，又稱蕓薹素內酯。有機化學以它特有的分離、結構測定、合成等手段，已經成為人類認識自然改造自然具有非凡能動性和創造力的武器，近年來，計算機技術的引入，使有機化學在結構測定，分子設計和合成設計上如虎添翼，發展的更為迅速。雖然目前人們已經合成了許多具有類似作用的植物生長調節物質，但是合成物質的環境相容性無論如何是比不上天然產物的，即使是天然產物如果大劑量使用在自然環境中的殘留也會污染環境，正緣于此使用劑量很低（107—109）的油菜素內酯格外引人注意，油菜素內酯也因此被譽為第六代植物生長調節物質。除內生的生長物質以外，一些人工合成的化合物具備上述條件也可廣義地稱作植物生長調節物質。江西省科技計劃項目可行性研究報告計劃類別：科技攻關計劃項目名稱：農業高技術研究與產業化開發項目類別：農業科技攻關計劃重