無菌生產概念及非最終滅菌注射劑生產和質量控制--張華-文庫吧在線文庫

　　

【正文】 上游為 107下游為 1，則 LRV=7 由于操作較多，最終產品達到的無菌保證水平遠低于除菌過濾的水平 影響濕熱滅菌效果的因素 ? 待滅菌產品中含有微生物的種類和數量 ? 待滅菌產品的包裝形式 ? 待滅菌產品的裝載方式和裝載數量 ? 濕熱滅菌工藝條件 ? 濕熱滅菌設備 無菌保證水平 SAL ? 無菌保證水平 （ Sterility Assurance Level） ? 表示物品被滅菌后的無菌狀態 ? 按國際標準，濕熱滅菌法的無菌保證值不得低于 106，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬分之一。 20% m/s Grade”A” Grade”B” 關 鍵 點 操作者不能進入 Grade”A”區域 。 cfu/4h) 100 5 3,520 1 1 1000 6 35,200 7 3 10,000 7 352,000 10 5 100,000 8 3,520,000 100 50 ? 所有級別均依據生產活動時在鄰近暴露物料 /物品處測試的數據 ? 浮游菌、沉降菌糾偏限度表示建議的環境質量水平。 關鍵操作區的微生物 無菌操作時，應頻繁對微生物進行動態監測； 關鍵操作結束后，應對表面和人員的微生物進行監測； 應制定微生物監控的警戒和糾偏標準，以監控空氣質量的趨勢 關鍵區出現微生物污染時，要進行必要的調查 無菌操作時，應頻繁對微生物進行動態監測； 除在生產過程中需進行微生物監控外，系統驗證、清潔和消毒等操作后，也應進行微生物監控； 應對塵粒和微生物監控制定適當的警戒和糾偏標準 關鍵操作區的壓差 應設送風故障報警系 統； 壓差十分重要的毗鄰 級別區之間應安裝壓 差表并定期記錄壓差 每一班操作過程中，房間的壓差應連續監控并經常記錄。 滅菌工藝驗證的必要性 ? 滅菌產品的無菌保證不能依賴于最終產品的無菌檢驗，而是取決于生產過程中采用合格的滅菌工藝、嚴格的 GMP管理和良好的無菌保證體系 ? 滅菌工藝的驗證是無菌保證的必要條件 ? 滅菌工藝經過驗證后，方可正式用于生產 國內企業滅菌工藝驗證常見缺陷 ? 無包裝規格 ? 無裝載方式 ? 未對每一種產品每一種包裝規格的每一種裝載方式進行驗證 ? 采用留點溫度計監測溫度 ? 無溫度探頭校準記錄 ? 驗證的滅菌工藝與實際工藝不一致 ? 未驗證最差滅菌條件 ? 設定的驗證合格標準達不到無菌保證水平（ SAL）106 ? 生物指示劑使用不規范 滅菌工藝檢查要點 ? 生產環境和待滅菌產品中含有微生物的種類和數量研究和監控 ? 待滅菌產品的包裝形式、裝載方式和裝載數量 ? 滅菌工藝條件 ? 滅菌設備 ? 關鍵控制參數的控制和記錄儀表的校準 ? 設備維護和維修 ? 滅菌的記錄 ? 滅菌工藝的驗證 ? 選用的生物指示劑 ? 熱分布試驗，找出最冷點位置 ? 無菌檢驗樣品的取樣 無菌檢查 國內企業常見缺陷 ? 未對無菌檢驗方法進行驗證 ? 未測試培養基的靈敏度 ? 未對每柜滅菌產品進行取樣并進行無菌檢驗 ? 未考慮產品本身的抑菌作用 ? 無菌種分離鑒別的條件 ? 出現陽性結果時的調查不完整 無菌檢查的局限性 ? 無菌的定義 ? 理論上：無菌＝沒有任何活的微生物 ? 實際上：我們無法證明產品中沒有活微生物存在 ? 無法對整批產品進行 100%檢驗 ? 無菌檢驗的結果只是一個基于“可能性”的判斷 ? 無菌檢驗用培養基有其局限性 ? 只進行細菌和真菌的檢驗 ? 對實驗結果的判定是基于“是否在培養基中生長” ? 培養條件（如溫度和時間）是有限的 ? 我們的工作環境及操作是在相對無菌的狀態 美國非腸道藥物學會注射劑無菌測試結果 ? 試驗目的：不合格的可能性 (%) ? 試驗批量： 60,000支 ? 試驗方法：按美國藥典無菌測試方法 真實的不合格率 測試 20支樣品 不合格的可能性 測試 40支樣品 不合格的可能性 1％ % % 5％ % % 15％ % % 30％ % % 上述無菌測試結果的啟示 ? 含有少量微生物污染產品的批次也有可能“通過”無菌檢驗 ? 一批產品的染菌率越低，根據無菌檢驗的結果來判定整批產品的無菌，其風險就越大 如何用無菌檢驗來證明整批產品無菌 ? 要求有一個取樣計劃來涵蓋整個批號 ? 有足夠的取樣量和檢驗量 ? 選擇適用的培養基 ? 采用經驗證的無菌檢驗方法 ? 良好的環境監控 無菌檢驗的取樣計劃 ? 何時取 ? 如何取 ?何處取？ ? 無菌灌裝產品 ? 批開始、結束及重大故障和調整后 ? 最多 24小時為一批 USP 1211 ? 每天灌裝的產品應分別做無菌檢驗 ? 最終滅菌產品 ? 從滅菌柜中最冷點取樣 ? 對經不同滅菌柜滅菌的產品應分別進行無菌檢驗 無菌檢驗的取樣計劃 ? 取多少樣品（檢驗數量）？ ? 取決于產品的批量 CP2023年版 ? 大于 500：取 2%或 20支 （取少），用于每個培養基檢驗 ? 小于等于 100：取 10%或 4個（取多），用于每個培養基檢驗 ? 取決于產品的數量 CP2023年版 劑量小于 1毫升，就要取 40支 ? 同時要考慮檢驗耗損和復試的需要 無菌檢驗的取樣計劃 ? 每個樣品測試多少數量（檢驗量）？ ? 藥典上規定了每次檢驗的供試品總量 ? 裝量小于 1ml CP2023年版 每支樣接入每個培養基為全量 ? 裝量大于等于 1ml 半量，但不超過 20ml CP2023年版 半量， 2 500ml 無菌檢驗用培養基 ? 培養基的種類 ? 用于真菌培養的改良馬丁培養基，培養溫度2328℃ ? 用于厭氧和需氧細菌培養的硫乙醇酸鹽流體培養基，培養溫度 3035℃ ? 培養基的適用性檢查 ? 要有足夠的靈敏度 ? 能夠支持代表性菌種的生長 ? 培養基的儲存和控制 ? 儲存條件和有效期 USP29無菌檢驗陽性對照菌的選擇 名稱 英名 備注 白色念珠菌 Candida albicans ATCC10231 真菌 /酵母 ① 黑曲霉菌 Aspergillus niger ATCC16404 真菌 /霉菌 ① 枯草芽孢桿菌 Bacillus subtilis ATCC6633 需氧，條件致病菌，除炭疽熱類芽孢桿菌會引起大部分動物生病以外，本屬內其它種都不會引起動物生病，但是 Bacillus subtilis 卻會引起眼睛傷害， G+. 銅綠假單胞菌 Pseudomonas aeruginosa ATCC9027 需氧 ， G,致病菌 ② 又叫綠膿桿菌 金黃色葡萄球菌 Staphylococcus aureus ATCC6538 需氧 ， G+,是致病菌 ③