化學原料藥質量與原始記錄常見問題研究(完整版)

　　

【正文】 分離效果。化學原料藥質量研究化學原料藥質量研究及原始記錄常見問題討論及原始記錄常見問題討論 余立余立特性研究 理化、穩定性對照品研究 標化、校正因子方法研究 建立、驗證原料藥研究的特點 雜質研究 工藝、殘留溶劑1432建立標準時要考慮的問題Growth200820072006202320232023 202320232023 常見研究誤區以及供參考的經驗和體會 新版藥典動態對化學原料藥質量研究的影響 研發原始記錄中常見問題及改進建議 主要討論內容Click to edit title style雜質控制 微粒控制 安全性控制注射劑所用的原輔料應從 來源及工藝等 生產環節進行嚴格控制并應符合注射用的質量要求。 雜質揮發性雜質 有機雜質 無機雜質殘留溶劑 其它 RPHPLC不同檢測器ICPMS 離子色譜互補方法HPCEHPTLCGC MSHSGC梯度洗脫HPGPC顏色控制雜質譜分析的基本途經新雜質的研究 －藥物雜質的可能來源： 紅霉素 A、紅霉素 B、紅霉素 C、紅霉素 D、紅霉素 E、紅霉素 F、阿奇霉素 B、阿奇霉素 C、阿奇霉素 E、阿奇霉素 F： 紅霉素 A肟（ Z）、 6， 9亞胺醚、氮紅霉素 A、紅霉素 A肟（ E）、紅霉素 C肟（ E）、 9， 11亞胺醚、紅霉素 C 6， 9亞胺醚、紅霉素 A內酰胺 ： 紅霉素 N氧化物、 N去甲基紅霉素 A、 N去甲基阿奇霉素 A、氨基阿奇霉素 A、 N甲酰基 N去甲基阿奇霉素 A、 N去甲基 N苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素 N氧化物、 3’去（二甲氨基） 3’,4’去氫阿奇霉素、 O甲苯磺酰基紅霉素肟、紅霉素 Z肟重排物、氮紅霉素 11， 12硼酸酯、 N， N去二甲基 N甲酰基阿奇霉素 A、丙基阿奇霉素、 3’N， N去二甲基氨基 酮基阿奇霉素 A、阿奇霉素 11， 12硼酸酯： 去克拉克定糖阿奇霉素 A、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素 8， 9脫水 6， 9半縮酮、紅霉素 6， 9： 9， 12螺縮酮阿奇霉素中可能存在的雜質： 37種Company Logo結構確證常用的方法熱分析Ｘ－粉末衍射核磁元素分析質譜紫外紅外模擬 色譜圖實際色譜圖毒性快速評價平臺?斑馬魚 毒性快速評價平臺，對雜質的胚胎毒性、神經毒性，心臟毒性等進行評價。– 測定原理： 甲氧基苯胺 與 醛 反應生成醇胺，醇胺脫水生成的 醛亞胺 可采用紫外 可見分光光度法在 350nm波長處測定。2乙基己酸 勘誤：? β 內酰胺類抗生素 對生產工藝過程中使用 2乙基己酸 的原料，增加此項檢查，采用氣相色譜法測定；方法增訂為附錄－ 2023年版藥典二部（附錄 Ⅶ L）； 如 :頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉 等。殘留溶劑 檢測方法選擇：? 直接進樣？頂空進樣？限度比較？對照品法？標準加入法？內標？外標？? 驗證項目確定 ：? 回收試驗？最低定量限？最低檢測限？線性？耐用性試驗？? 原始記錄較常發現的問題? 連帶問題： 按無水無溶劑計算殘留溶劑方法建立、驗證與常見問題高聚物凝膠色譜法（ 2023年版新增的 19個標準）原料 制劑 頭孢唑肟鈉 注射用頭孢唑肟鈉 頭孢替唑鈉 注射用頭孢替唑鈉 頭孢尼西鈉 注射用頭孢尼西鈉 頭孢噻吩鈉 注射用頭孢噻吩鈉 磺芐西林鈉 注射用磺芐西林鈉 阿洛西林鈉 注射用阿洛西林鈉 美洛西林鈉 注射用美洛西林鈉 氯唑西林鈉 注射用氯唑西林鈉 苯唑西林鈉 注射用苯唑西林鈉 普魯卡因青霉素 高聚物2023版：品種增加 ,方法多元化 自填柱和商品玻璃柱：填料常用 葡聚糖凝膠 G10（ Sephadex G 10）；短柱子的使用，減少分離時間 商品凝膠柱 TSKGEL G2023SWXL ：頭孢地嗪（北京所） ODS柱，聚合物 氨芐西林鈉舒巴坦鈉（浙江所 ) 柱切換 （中檢所），實現凝膠色譜與反相色譜的 統一高聚物 　 鹽酸頭孢替安聚合物分析方法的比較Sephadex G10系統TSKGel G2023swxl系統 供注射用原料可見異物檢查? 頭孢他啶：? 取本品 5份，每份 ，加 1%碳酸鈉溶液（經 濾膜濾過） 溶解，依法檢查（附錄 Ⅸ H ），應符合規定。m以上的微粒不得過 6000粒，含 25181。? 胰酶（制劑為口服制劑，來源于動物提取）? 取本品 ,依法檢查（附錄 Ⅺ J），每 1g供試品中細菌數不得過 10000個，霉菌和酵母菌總數不得過 100個。色差計法應用舉例說明： 企業標準按 EP檢查，規定 “與 B5號標準比色液（EP第 5版 ）比較不得更深 ”。藥典采用現代分析技術舉例柱串聯技術– 適用于 溶解度無明顯差異但電荷上有明顯差異 的難分離物質，通過將一根 SCX（ 陽離子交換 ）短柱與一根 MGⅡ C18長柱串聯就可以簡單達到將其分離的目的。1℃ 80177。（ 2）取供試品溶液，以稀硫酸酸化，加 ％硫酸銅溶液 1滴及硫氰酸汞銨試液數滴，即生成紫色沉淀。 例 3：凝血酶凍干粉（直接與傷口接觸的制劑） 本品應從檢疫合格的牛或豬血中提取，生產過程應符合現行版 《 藥品生產質量管理規范 》 要求。℃ 水浴中保溫，觀察各片 破裂，崩解時間 ， 20片的耐水時間平均值應超過 45分鐘，小于 20分鐘的不得多于 2片，小于 10分鐘的不得多于 1片 借鑒進口藥注冊標準 － 取長補短、更上一層樓 ?該檢查項立意雖好，但實驗設計和限度制訂還不夠科學合理。 借鑒進口藥注冊標準 － 取長補短、更上一層樓 ?耐水時間 取本品 20片，分別置 2個裝有200ml水的燒杯中，每個燒杯放入 10片，在37℃177。 比較 研究的標尺問題 被仿制藥品的選擇原則原研品認可度高首仿品被仿品?注意 ： 可比性 貯存時間大致相同！? 真實性 – 提供發票、標簽、批號或照片比較 研究的標尺問題 被仿制藥品的選擇原則比較 研究的標尺問題 購買的對照品 /標準品對照品對照品 /標準品標準品 權威性 真實性 準確性發票、標簽、批號、分析報告單、鹽基 /堿基、水分?詳細精制方法、質量檢驗報告?標定方法與結果? 詳細提取精制方法、質量檢驗 報告、標定方法與結果詳細合成精制方法、質量檢驗報告、標定方法與結果 純化精制提取精制 合成精制比較 研究的標尺問題 非購買的對照品 /標準品? 標定者 測定結果（ %）