化學原料藥質量研究與質量標準常見問題討論--余立(完整版)

　　

【正文】 報告、標定方法與結果詳細合成精制方法與記錄、質量檢驗報告、標定方法與結果 粗品精制富集精制 合成精制使用自制的對照品進行結構確證熱分析Ｘ－粉末衍射核磁元素分析質譜紫外紅外200820072006202320232023 202320232023 數據標定：用正確的方法由至少3位實驗者，不同儀器進行不少于 10個數據的測定 /核對待標品質量考察：證明不僅是 對的 而且還是 好的 對數據進行數理統計處理對照品的標定? 標定者 測定結果（ %） 　 n 均值 % RSD? 1. %， %， %， %， % 5 % %? 2. %， %， %， %， % 5 % %? 3. %， %， %， %， % 5 % %? 經 Corchan檢驗，三位標定者的 方差沒有差異 ，均來自同一正態分布 。不提倡使用的方法影響多 重復性差加校正因子的主成分自身對照法優點 缺點50%成本較低定量較準確需標因子定位難70%217。– 測定原理： 甲氧基苯胺 與 醛 反應生成醇胺，醇胺脫水生成的 醛亞胺 可采用紫外 可見分光光度法在 350nm波長處測定。2乙基己酸 勘誤：? β 內酰胺類抗生素 對生產工藝過程中使用 2乙基己酸 的原料，增加此項檢查，采用氣相色譜法測定；方法增訂為附錄－ 2023年版藥典二部（附錄 Ⅶ L ）； 如 :頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉 等。 ? 用于本試驗的供試品，必須按規定 隨機抽樣 。制劑最多有 11個規格， 均按 每 1g樣品中含 10181。注射劑制劑通則變化重點提示? 純度要高、雜質要少、生物 負荷要 低? ＊從源頭控制雜質的數和量、染菌的數和量、熱原或細菌內毒素? 重點品種為營養性、無抑菌性、制劑有注射劑型? 注射劑用原料注重數量? 口服原料也要限定菌屬種類（沙門氏菌）原料藥微生物限度檢查注射劑制劑通則變化重點提示? 胰島素（制劑為注射劑）? 取本品 ,依法檢查（附錄 Ⅺ J），每 1g中含細菌數不得過 300個。溶液顏色檢查的目的溶液溶液顏色顏色 自身性質 純度 雜質含量簡易、直觀、快速、綜合的對有色雜質進行檢查穩定性差質量與顏色聯系緊密的安全性要求高用儀器定量測雜質困難注射劑注射劑用原料用原料僅在紫外僅在紫外區查雜質區查雜質成分復雜成分復雜變質就變色變質就變色檢查顏色的品種適宜進行溶液的顏色檢查的藥物建立方法時要考慮的問題溶劑 濃度 穩定性臨床安全性需要工藝生產能力同類產品水平溶液的顏色制訂限度時要考慮的問題主成分純度雜質的含量穩定性數據臨床安全性需要工藝生產能力同類產品水平顏色的限度應用色差計轉換進口藥注冊標準舉例溶液的顏色 取本品 ，加水 10ml溶解后，溶液應無色；如顯色，與同體積的比色液（取棕紅色貯備液 加 ，混勻）比較（中國藥典2023年版二部附錄 Ⅸ A第一法），不得更深。因 EP標準比色液從三原色開始就與中國藥典不同，如按此檢查會有困難，故采用色差計進行了對比測定，結果 EP的B5號標準比色液的色差值（ △E*= ）與中國藥典BR3號（ △E*= ）和 BR4號（ △E*= ）的中值（）較為接近，約相當于 。并不得檢出大腸埃希菌；每 10g供試品中不得檢出 沙門菌。m以上微粒不得過600粒； 強化不溶性微粒等項目控制 強化不溶性微粒等項目控制供注射用原料不溶性微粒檢查可見異物 /不溶性微粒檢查? 原始記錄問題? 不詳細? 無趨勢? 缺方法摸索及分析? 原始記錄建議：逐支、固定編號記錄 標準統一、規范、明確、嚴謹典型項目 無菌檢查方法無菌檢查是藥物安全性風險控制的重要項目之一，但具體檢查方法以前標準中均不給出，由檢驗者自己摸索。供試品裝量每支（瓶）在 10ml及 10ml以下的，每次檢查可手持 2支（瓶）。– 《中國藥典》 2023版中，對殘留溶劑的分類及限度標準已經與 ICH的要求完全一致，但僅在附錄中作為原則性統一要求。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不穩定， 需當天配制使用 。且對照品不穩定或昂貴時選用的方法校正因子響應因子使用與否加校正因子的主成分自身對照法特定雜質峰定位的方法 雜質對照品混合對照品臨時降解相對保留時間+參考圖峰定位研究與標準的緊密結合? 溶劑的選擇無依據： 溶液穩定性考察? 溶解度高且穩定? ＞ 8小時不需提示? ＜ 4小時提示臨用現配或立即進樣? ＜ 2小時改換溶劑 無背景干擾或小 溶劑峰、倒峰 低毒價廉柱溫的確定? 不規定? （不需加溫且對溫度不敏感） 25℃ 或 30 ℃ （不需加溫但對溫度敏感，需保持恒溫） 35 ℃ ～ 70 ℃? （需加溫且對溫度敏感，需保持恒溫）? 50 ℃ 以上要加預熱管? 檢出雜質的數與量? 干擾因素? 操作的便捷性 檢測波長的選擇色譜柱的選擇 常見問題? 色譜柱與流動相性質不匹配?100%的水或 Buffer最好選水相柱（ AQ柱 ）? 普通 C18柱 流動相中用到離子對試劑，用后應好好沖? 最好專用！? 因色譜柱填料性質已與原來有所不同? 在該柱上所摸索的色譜條件，可能在其它同類柱子上得不到重現！ ? Click to edit title style雜質控制 微粒控制 安全性控制注射劑所用的原輔料應從 來源及工藝等 生產環節進行嚴格控制并應符合注射用的質量要求。? S? 置信區間 μ= X177。 藥典附錄通用檢測方法的使用