化學治療藥(完整版)

　　

【正文】 cetamide Sulfacetamide Sulfathiazole Sulfamethoxypyridazine NOH 2 NSNHO OC H 3H 2 NSNHNNO OC H 3ONNO C H 3O C H 3O C H 3N H 2HSNHONH 3 CC H 3H 2 NOOSulfamethoxazole Sulfacitine Trimethoprim Sulfisoxazole NNO C H 3S C H 3O C H 3N H 2H 2 NNNO C H 3B rO C H 3N H 2H 2 NNNO C H 3O C H 3N H 2H 2 N OOC H 3Metioprim Brodimoprim Tetroxoprim 二、作用機理和構效關系 SN H ROH2NOSN H ROH NN NHNNHOH2NOHNHO HO C O O HOH NN NHNNHOH2NNHO HO C O O HOH NN NHNNHOH2NH2NNHO HO C O O HOH O O HON H2OH NN NHNNHOH2NC O O HH2NC O O HH NN NHNOPOPO HO O OH2NO H O HD i h y d r o p t e r i d i n e p h o s p h a t eD i h y d r o p t e r i d i n epA m i n o b e n z o i c A c i dS u l f o n a m i d e sG l u t a m i c A c i dpA m i n o b e n z o y l g l u t a m i c A c i dD i h y d r o f o l i c A c i d T e t r a h y d r o f o l i c A c i d 磺 胺 藥 物作 用 部 位D i h y d r o p t e r o a t e s y n t h a s e甲 氧 芐 胺 嘧 啶的 作 用 部 位(二 )、構效關系 ? Northey于 1948年在研究 5 500種磺胺類化合物的基礎上，歸納總結出磺胺抗菌藥的結構與其抗菌活性的關系。因此，保持 .N4氨基的存在是產生抑菌作用的關鍵。與硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀 NO N H N H2NO O HA g N O 3A g異煙肼的合成 NO N H N H2NO O HN H 2 N H 2NC H 3O 2 , V 2 O 5鹽酸乙胺丁醇 Ethambutol Hydrochloride H 3 CNNC H 3HO HHHHO H, 2 H C l化學名： (+)2,2‘ (1,2乙二基二亞氨基 )雙 1丁醇二鹽酸鹽 (2,2?(1,2Ethanediyldiimino)bis1butanol hydrochloride) ? Ethambutol hydrochloride的作用機理雖未完全闡明，但普遍可接受的說法為 Ethambutol hydrochloride影響分枝桿菌細胞壁的合成，分枝桿菌屬是唯一由阿拉伯呋喃糖和半乳糖 (arabi ? nofuranose and galactose, AG)組成外封的細胞壁，半乳糖被共價鍵結合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖(Lipoarabinomannan， LAM)的構架中， Ethambutol hydrochloride抑制阿拉伯糖基轉移酶（ Arabinosyl transferase），阿拉伯糖轉移酶的作用為催化 D阿拉伯呋喃糖聚合形成 AG（圖 196） , Ethambutol hydrochloride模擬前體 β D阿拉伯呋喃糖基 1單磷酰基癸異戊二烯醇（ βDarabinofuranosyl1monophosphoryldecaprenol），導致 AG和 LAM的合成受阻。 C O O N aO HH 2 NC O O HO HH 2 NNC O N H N H 2Sodium Aminosalicylate ? 吡嗪酰胺 (Pyrazinamide)為在研究煙酰胺時發現的抗結核桿菌藥物，它為煙酰胺的生物電子等排體，作為煙酰胺的抗代謝物，干擾 NAD的合成 NN C O N H 2 NC O N H 2 NN C O N H C ( C H 3 ) 3C l NN C O N H C ( C H 3 ) 2 ( C H 2 ) 7 C H 3C l P y r a zi n a m i d e 煙酰胺 N 特丁基 5 氯 吡嗪酰胺 N 2 ( 2 ’ 甲基葵基 ) 5 氯 吡嗪酰 ? 具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感染部位被釋放；具有一定的親脂性以確保穿透結核菌的細胞；具有在作用部位易水解，而在其他部位作為前體藥物不易被水解的敏感性。 5R 39。 NS N H 2C H 3NS N H 2C H 3二、抗結核抗生素 ? 抗結核抗生素主要有 ? 氨基糖苷類的鏈霉素 (Streptomycin)和卡那霉素 (Kanamycin)； ? 大環內酰胺類的利福平 (Rifamycin)及半合成的利福噴丁 (Rifapentine)等； ? 其他類抗生素的環絲氨酸 (Cycloserin)和紫霉素 (Viomycin)及卷曲 (卷須 )霉素(Capreomycin)等。 ? 將醛基氧化為羧基或轉換為烯夫堿衍生物，都為失活衍生物， ? 將鏈酶糖的甲基氧化為甲烯醇羥基，雖為活性物但與 Streptomycin比較無優點可言。Rifapentine為 Rifampin哌嗪環上的甲基被環戊基取代的衍生物，抗菌譜與 Rifampin相似，但其抗結核桿菌作用比 Rifampin強 210倍。 ? 2. 這些游離羥基在一個平面上，并且對與DDRP結合有著十分重要的作用（參見作用機制部分）。可溶于甲醇，幾乎不溶于水。可在尿中發現去乙酰化物與葡萄糖醛酸的結合物。且連有一個氨基糖 ? 多烯類抗生素在水和一般有機溶劑中的溶解度較小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶等極性溶劑中溶解度較大。 二、麥角甾醇生物合成抑制劑 唑類抗真菌藥物 ? 唑類抗真菌藥物主要有咪唑類和三氮唑兩類結構， ? 咪唑類抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑(Tioconazole)、益康唑 (Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)、奧昔康唑 (Oxiconazole)、噻康唑 (Tioconazole)、硫康唑 (Sulconazole)。 NXN ( C H 2 ) n CR 1R 2A rn = 0 , 1X = N , C H? 1位上的氮原子相連。Fluconazole對新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等有抗菌作用 ? Fluconazole對真菌的細胞色素 P450有高度的選擇性，它可使真菌細胞失去正常的甾醇，而使 14 甲基甾醇在真菌細胞內蓄積，起到抑制真菌的作用 Fluconazole的合成 +NNN M g C lNNNNNNH OO OC H3FF三、麥角甾醇生物合成抑制劑 烯丙基胺和鯊烯環氧化酶抑制劑 ? 1981年發現了萘替芬 (Naftifine)為烯丙胺類結構的抗真菌藥物，具有較高的抗真菌活性，局部使用治療皮膚癬菌病的效果優于 Clotrimazole和Econazole，治療白色念珠菌病效果同 Clotrimazole。 NSOH 3 CC H 3 NSOC H 3H 3 C NSONH 3 C OC H 3 T ol n a f t a t e T ot u i cl a t e L i r a n a f t a t e 阿莫羅芬 ( A m o r o l f i n e ) 原為農業使用的殺菌藥物，后發現它對曲霉和青酶等非著色絲狀菌以外的所有致病真菌顯示很好的活性，其中對皮膚真菌和糠秕馬色氏霉菌最為敏感 ( M I C 為0 . 4 2 8 u g / m l ) ，該藥可用于治療白癬癥、皮膚的念珠菌病、白癜風、甲癬等真菌感染，它不僅能根治皮膚真菌感染。該研究所呋喃菌素（ Pyrazomycin）、間型霉素（ Formycin）和焦土霉素（ Showdomycin）除了有抗菌活性外，在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄 焦 土 霉 素S h o w d o m y c i n吡 唑 呋 喃 菌 素P y r a z o m y c i n間 型 霉 素F o r m y c i nHNH 2 NONOH OO H O HH OOH OO H O HNHNNNN H 2OH OO H O HHNO O在體外還有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒譜很窄，于是根據這些結構合成了一系列的 bD呋喃核糖的咪唑和 1， 2， 4三氮唑核苷的衍生物。 , 5 39。其編碼遵循宿主細胞轉錄機制并被病毒基因所控制。由于其結構 3′位為疊氮基，當它們結合到病毒 DNA鏈的 3′末端時，不能再進行 5′3′磷酸二酯鍵的結合，終止了病毒 DNA鏈的延長。、 3 39。與正常細胞的底物相比是一個非常弱的胸苷激酶底物。 ? Zidovudine在使用過程中，會產生耐藥性，分子生物學研究表明其耐藥性與 HIV1合成逆轉錄酶的 pol基因區發生多點突變有關。這種 gag和 pol的產物在一種被病毒自身編碼片段（ P17， P24， P7和 P6）的蛋白酶作用下就產生了易感染的病毒微粒。曾是一個抗癌劑，后來被證明具有抗鼠逆轉錄酶活性。 X射線晶體衍射也表明，Ribavirin的晶體構象與鳥嘌呤核苷非常相似。為理想的抗淺表真菌藥物。繼而又發現抗真菌活性更高，毒性更低的特比萘芬 (Terbinafine)和布替萘芬 (Butenafine)。 ? 、 R2上取代基結構類型變化較大，其中活性最好的有兩大類； R R2形成取代二氧戊環結構，成為芳乙基氮唑環狀縮酮類化合物，代表性的藥物有 Ketoconazole、Itracinazole。 NNC lOH NNC l C lC lC lONNC l C lC lSC lONNC l C l克霉唑 咪康唑 Econazole Tioconazole C lC lONNC l C lNONNH 3 CONOONC l C lHNNSHC lC lC lHOONNNONNH 3 CH 3 CC lC lNNNOOHONNNNNH3CC H3OC lC lO HNNNNNNFF? 唑類抗真菌藥物通過抑制真菌細胞色素 P450， P450 能催化羊毛甾醇 14位脫 α甲基成為麥角甾醇，唑類藥物抑制甾醇 14α脫甲基酶，導致 14甲基化甾醇的積累，誘導細胞的通透性發生變化，膜滲透細胞的結構被破壞，繼而造成真菌細胞的死亡。 O HC H 3OO H N H 2H 3 C OH OC H 3OH 3 COOO HO HO HO HO HO H O HOO HO HO HOHOO HHHOH 3 COOOC H 3O HO H N H 2O HOOO H O H OO HOO HH 2 NH OC H 3H OO O H O HOH OHO