微軟擁護-第六章解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥antipy(編輯修改稿)

　

【文章內容簡介】 毒性較低。 1. 吲哚乙酸衍生物 舒林酸的發現 吲哚美辛具有較強的酸性，對胃腸道的刺激較大，且對肝功能和造血系統也有影響。在對其進行結構改造時，利用生物電子等排原理，用 CH= 代替 –N= ,將吲哚環改為茚環，得到了舒林酸（ Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的 1/2，鎮痛效果略強于吲哚美辛。舒林酸是一個前體藥物，需要在體內經肝代謝后，甲基亞砜基團還原為甲硫基后才能產生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。因此，舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。 舒林酸的代謝 三、芳基烷酸類 吲哚美辛 lndomethacin 2甲基 1(4氯苯甲?；?)5甲氧基 1H吲哚 3乙酸； 1(4Chlorobenzoyl) 5methoxy2methyl1Hindole3acitic acid 吲哚美辛合成 1 , N a N O2, H C l2 , N a2S O3N H2H3C ONH3C ON S O3N aZ n / H C lN H N H S O3N aH3C OC l C O C l NH3C OCOC lHN S O3N aNH3C OOC lN H22 0 % N a O HNH3C OO HOC H3OC lH3CO HOOH A c1. 吲哚乙酸衍生物 吲哚美辛代謝 吲哚美辛的結構與活性關系 3位的乙酸基是抗炎活性的必需基團，其酸性強度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其他基團，則抗炎活性消失。 2位甲基取代比芳基取代的活性強。因為甲基的立體作用使 N芳烷基處于與具有甲氧基的苯環同側的優勢構象，加強了和受體的結合。 5位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；?、氟等基團取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及 5氯取代的化合物活性強。 1位 N?；?N烷基化的抗炎活性強， N芳?；幕钚暂^好。N芳酰基對位取代基對活性的影響順序為： Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。 三、芳基烷酸類 芳基丙酸類 芳基乙酸類 將 Indometacin結構中的吲哚環部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環上聯接取代苯甲?；?，得到了托美丁鈉（ Tolmetin Sodium）。本品經動物試驗證明具有較強的解熱作用，其消炎和鎮痛作用分別為保泰松的 3~13倍和 8~15倍。人體口服吸收迅速完全， 20~60 min可達血漿峰濃度， 8 h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風濕性關節炎、強直性脊椎炎等。 N aOC H 3OOH 3 CN 依托度酸（ Etodolac）含有三環結構，其鎮痛消炎作用與 Aspirin相當。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對胃和腎臟的前列腺素的生成沒有影響，其副作用發生率較低。適用于類風濕性關節炎以及抑制輕度至中度疼痛 。 三、芳基烷酸類 C H 3OC H 3O HONH 三、芳基烷酸類 C lHNO N aC lO雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium 2[( 2,6二氯苯基 ) 氨基 ] 苯乙酸鈉 2[(2,6Dichlorophenyl)amino] benzeneacetic acid sodium salt 本品的抗炎、鎮痛和解熱作用很強。其鎮痛活性為吲哚美辛的 6倍，阿司匹林的 40倍。解熱作用為吲哚美辛的 2倍，阿司匹林的 35倍。本品藥效強，不良反應少，劑量小，個體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。 C lO HC lN H2NHC lC lC l C H2C O C lNC lC lON a O HN HC lC lO N aO雙氯滅痛的合成 本品的作用機制比較特別，除抑制環氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，還能抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成，尤其是抑制 LTB4，這種雙重的抑制作用可以避免由于單純抑制環氧合酶而導致脂氧合酶活性突增而引起的不良反應。此外，本品還能抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。 C lOC lH OHNO H HNC lC lOO H HNC lC lOO HH OHNC lC lOO HO HHNC lC lOO HH O O H雙氯滅痛體內的代謝 芳基乙酸的前藥 H 3 COOC H 3萘 丁 美 酮 （ N a b u m e t o n e ） 非酸性前體藥物，經小腸吸收。其本身無 COX抑制活性，經肝臟首過代謝為活性代謝物即原藥 6甲氧基 2萘乙酸起作用。 Nabumetone在體內對 COX2有選擇性抑制作用，不影響血小板聚集且腎功能不受損害。用于治療類風濕性關節炎，服后對胃腸道不良反應較低。 Nabumetone原藥的結構與芳基丙酸類的萘普生極為相似。 具有 γ酮酸的結構，在體內代謝，生成聯苯乙酸而發揮藥效，直接服用聯苯乙酸的刺激性較大。 Fenbufen也是 COX的抑制劑，為長效抗炎藥。其抗炎作用介于Indometacin及 Aspirin之間，副作用較小，特別是胃腸道反應小 OOO H芬 布 芬 （ F e n b u f e n ）芬布芬的代謝化學 芳基丙酸類 20世紀 60年代在研究某些植物生長激素時，發現萘乙酸、吲哚乙酸、2,4二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在對上述結構類型的構效關系研究中，發現在苯環上增加疏水性基團可使消炎作用增加。4異丁基苯乙酸具有較好的消炎鎮痛作用，對胃腸道刺激性較小， 1966年應用于臨床后，發現它對肝臟有一定毒性。后進一步研究發現在乙酸基的 α碳原子上引入甲基，得到 4異丁基 α甲基苯乙酸，即布洛芬 ,不但消炎鎮痛作用增強，且毒性也有所降低。用于臨床上治療風濕性及類風濕性、骨關節炎、強直性脊椎炎、神經炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。 名稱 結構式 抑制鹿角菜水腫 （ I n d o m e t h a c i n = 1 ） p Ka 布洛芬 I b u p r o f e n H3CC H3OO HC H3 1 / 1 0 4 . 4 氟比洛芬 F l u r b i p r o f e n O HFC H3O 5 4 . 2 非諾洛芬 F e n o p r o f e n O HC H3OO 1 / 1 0 4 . 5 酮洛芬 K e t o p r o f e n O HC H3OO 1 . 5 4 . 5 5 芳基丙酸類藥物 萘普生 N a p r o x e n O HC H3OOH3C 1 4 . 3 9 噻洛芬酸 T ia p r o f e n ic A c i d S O HC H3OO 3 . 0 吡洛芬 P i r p r o f e n NO HC H3OC l 1 吲哚洛芬 I n d o p r o f e n NO HC H3OO 2 洛索洛芬鈉 L o x o p r o f e n S o d i u m O N aC H3OO 芳基丙酸類藥物的構效關系 ① Ar為一平面結構芳香環或芳雜環；②羧基與芳香環 Ar之間相距一個或一個以上碳原子；在羧基的 α 位有一個甲基，以限制羧基的自由旋轉，使其保持適合與受體或酶結合的構象，以增強消炎鎮痛作用；③在芳環（通常是苯環）上可以引入另一個疏水基團，如烷基、芳環（苯環或芳雜環），也可以是環己基、烯丙氧基等。這個疏水基團可以在羧基的對位或間位，如在羧基的間位引入疏水基團得到的非諾洛芬（ fenoprofen）、酮洛芬（ ketoprofen）、噻洛芬酸（ tiaprofenic acid）、