生物制藥工藝學第二章緒論(編輯修改稿)

　

【文章內(nèi)容簡介】 新堿 – 太平洋紅豆杉樹 —— 紫杉醇 – 動物：胰島素、激素、天花疫苗 ? 有機合成和篩選 – 分子設(shè)計 合成 體外、體內(nèi)的活性篩選 特異性疾病動物模型篩選 （藥效、藥代等） 化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化 再評價 新化合物實體（ NCE） ? 既有藥物的分子改造（藥物的升級換代） 頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。 ? 生物制品實體的設(shè)計、發(fā)現(xiàn)和篩選 ? 其他途徑： 如既有藥物的適應(yīng)癥的拓展和轉(zhuǎn)變、復方的研發(fā)等 二、臨床前研究 ? 原料藥的研究 化學結(jié)構(gòu) 元素分析、官能團分析、光譜分析、氨基酸序列分析、結(jié)晶水 理化性質(zhì) 性狀 理化常數(shù)（溶解性、晶型、油水分配系數(shù)、解離值、立體異構(gòu)、其他） 新藥的鑒別 定性、專屬性 新藥的純度 方法的靈敏度 新藥穩(wěn)定性研究 物理穩(wěn)定性 化學穩(wěn)定性：影響因素試驗、加速試驗、留樣考察、穩(wěn)定性評價（有效期、使用期、儲存器） 微生物穩(wěn)定性 ? 化學或生物實體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備 開發(fā)出符合新藥申報要求的化合物實體制備工藝研發(fā)，并按照該工藝制備足夠量的化合物實體 (藥物 )用以臨床前試驗、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備等等，每一步必須進行質(zhì)量控制和驗證。 ? 生物學特性研發(fā)及方案確立 – 藥理學 – 藥代動力學 – 毒理學 ? 處方研究 – 物化性質(zhì) – 最初的處方設(shè)計 化學或生物實體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備 ? 該部分為確立（化學、生物）藥物實體后臨床前研發(fā)的主體工作； ? 該部分研發(fā)是系統(tǒng)的體系，需要嚴格依據(jù)相應(yīng)指導原則等的要求，過程和結(jié)果必須符合指導原則、結(jié)果必須考慮放大和生產(chǎn)的可能性、藥品的有效性和安全性（兩方面都必須與既有的類似品種對照）、原料藥 /制劑 /藥理藥代的過程系統(tǒng)配合和效果融合等等； ? 研發(fā)過程中不斷的判斷宏微觀效果、并作方案的調(diào)整、優(yōu)化和再評價，并在不同的階段作出相應(yīng)的決策。 生物學特性研發(fā)及方案確立 ? 目的 判斷一個化合物是否具有足夠的安全性和有效性，使之繼續(xù)成為一個有前景的新藥，必須經(jīng)過全面研究以獲得有關(guān)藥效；如何吸收、在體內(nèi)的整個分布 /積蓄 /代謝 /排泄的情況；以及如何作用于機體的細胞、組織和器官。 ? 參入范圍 需要應(yīng)用于新藥開發(fā)的生物學家、微生物學家、分子生物學家、生物化學家、遺傳學家、藥理學家、生理學家、藥物動力學家、病理學家、毒理學家、統(tǒng)計學家等參與共同完成。 生物學特性之藥理學 ? 與治療作用有關(guān)的主要藥效學研究 ? 一般藥理學研究 ? 毒理學研究 急性毒性試驗 大鼠長期毒性試驗 犬長期毒性試驗 皮膚刺激性試驗 皮膚過敏試驗 致突變試驗 生殖毒性試驗 致癌試驗 ? 藥物依賴性試驗 ? 受試樣品： API相關(guān)事宜； ? 實驗動物： 離體動物組織 、 整體動物試驗 （ 嚙齒動物和非嚙齒動物 ） ? 實驗方法： 體外實驗： 分子水平 酶系統(tǒng)工作 細胞水平： 體外細胞培養(yǎng)和樣品測試 組織 、 器官水平 整體動物實驗 ? 實驗分組： 空白（模型）對照 陽性藥對照 樣品：低劑量、中劑量、高劑量 ? 給藥方式： 靜脈注射 (iv)、腹腔注射 (ip)、口服 (po)、皮下注射 (sc)、灌胃 (ig)； ? 生物統(tǒng)計處理 與治療作用有關(guān)的主要藥效學研究 目的： 了解新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用。 指導原則： “ 當發(fā)現(xiàn)一種化合物具有某種藥理活性時，應(yīng)進行廣泛的動物藥理學試驗，以測定其是否具有任何可供治療應(yīng)用的作用 ” 。 “ 應(yīng)在機體的主要器官系統(tǒng)上進行綜述，以揭示藥物的其它作用，不論這種作用是希望的，還是不希望的 ” 。 主要觀察指標： 精神神經(jīng)系統(tǒng) 心血管系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng) 其它 一般藥理學研究 目的： 觀察受試樣品一次給予動物后所引起的毒性 反應(yīng)和死亡情況 。 動物： 樣品： 方法： 劑量選擇 給藥途徑 、 體積 觀察指標 結(jié)果： LD50或最大給藥量 Note: LD50是半數(shù)致死劑量 ， 指在預定時間之內(nèi) ， 如 96h， 導致 50%被暴露個體死亡的劑量 。 常與 ED50【 半最大效應(yīng)濃度 】 配合計算治療指數(shù) LD50/ED50， 用以評價藥物的安全性 ， 治療指數(shù)大的藥物相對安全 。 急性毒性試驗 目的： 觀察受試樣品連續(xù)給予動物后所引起的毒性反應(yīng)和嚴重程度 ， 提供毒性反應(yīng)的靶器官及損害的可逆性 ， 確定無毒反應(yīng)劑量 。 動物： 樣品： 方法：試驗分組： 對照組 、 低 、 中 、 高劑量 動物數(shù)： 給藥方法： 檢測指標： 一般觀察 、 血液學 、 血液生化 、 尿液 、 系統(tǒng)尸解 、 組織病理學 、心電圖 （ 只對犬 ） 、 其它； 恢復性觀察 資料整理 大鼠、犬長期毒性試驗 目 的： 觀察動物皮膚接觸受試物后所產(chǎn)生的刺激 反應(yīng)情況 。 試驗材料： 動物 受試物 試驗方法： 用藥后不同時間 ， 觀察用藥部位紅斑 ， 水腫情況 。 結(jié)果判斷： 表 2 皮膚刺激試驗 表 1 皮膚刺激反應(yīng)評分刺激反應(yīng) 分 值 紅斑： 無紅斑 勉強可見 中度紅斑 嚴重紅斑 紫紅色紅斑并有焦痂形成 水腫： 無水腫 勉強可見 皮膚隆起輪廓清楚 水腫隆起約 1m m 并范圍擴大012340124總 分 8表 2 皮膚刺激強度評價強 度 分 值無刺激性 〈 0. 5輕度刺激性 9中度刺激性 強刺激性 〈 6. 0 根據(jù)受試物的化學結(jié)構(gòu) 、 理化性質(zhì)及對遺傳物質(zhì)作用終點的不同 ， 進行微生物回復突變試驗 、 哺乳動物細胞染色體畸變試驗 、 動物微核試驗 微生物回復突變試驗 組胺酸缺陷型鼠傷寒沙門氏菌 樣品 （ 溶媒 ， 陽性藥 ） 回變菌落