腫瘤與遺傳ppt課件(編輯修改稿)

　

【文章內(nèi)容簡介】 包括超二倍體、亞二倍體、亞三倍體、亞四倍體 ? 實(shí)體腫瘤染色體數(shù)目多為三倍體左右 染色體結(jié)構(gòu)異常 ? 染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的 染色體 經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)胞中，則稱之為 標(biāo)記染色體 。 ? 標(biāo)記染色體 的形成可能是隨機(jī)的，其中只有一小部分能夠在腫瘤細(xì)胞中穩(wěn)定遺傳，稱為特異性標(biāo)記染色體 ? 特異性標(biāo)記染色體與腫瘤的惡性程度及轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān) 染色體結(jié)構(gòu)異常 —— 易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，這是癌癥發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。 Ph染色體 ? 1960年在慢性粒細(xì)胞性白血病CML中發(fā)現(xiàn)的異常染色體 ? t（ 9。 22）， 9qter→9q34:: 22q11→22pter ? 95%的 CML攜帶 Ph染色體 ? 首次證實(shí)了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤之間的關(guān)系 t（ 9； 22）（ q34； q11） 9q+和 22q（ Ph1）（ 95%） 其它特異性標(biāo)記染色體 t(8。 14) 見于Burkitt淋巴瘤 結(jié)果 8q24 轉(zhuǎn)移至 14q32 myc與 IgH 結(jié)合 BCR1（ 22q11） ABL（ 9q34） 易位 癌基因激活 融合基因 62 ? 腦膜瘤 22q或 22 ? 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 13q14 ? Wilms瘤 11p13→14 ? 黑色素瘤 +7或 +22 ? 肺腺癌 6q23→qter 64 染色體異常的意義 ? 多數(shù)實(shí)體瘤具有遺傳復(fù)雜性和不穩(wěn)定性，因此 很難觀察到高度一致的“恒定的或特異性的”標(biāo)記染色體 ? 染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常 可能導(dǎo)致不同的分子事件發(fā)生 ，包括基因的激活、失活、轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常、擴(kuò)增、缺失，并導(dǎo)致基因及相關(guān)區(qū)域結(jié)構(gòu)改變。 ? 這些變化可能涉及癌基因或腫瘤抑制基因序列、選擇性代謝途徑控制區(qū)、組織特異性分化調(diào)節(jié)，還有編碼生長因子的基因或細(xì)胞 細(xì)胞相互作用相關(guān)的表面膜分子等， 通過改變細(xì)胞的生長分化使細(xì)胞克隆瘤性增殖 ? 染色體介導(dǎo)的原癌基因改變在人類實(shí)體瘤中的作用 尚缺乏明確的證據(jù) ? 通過正常二倍體 /人類惡性腫瘤細(xì)胞雜交實(shí)驗(yàn)證明，正常染色體對惡性細(xì)胞表型具有抑制作用。這表明，有些基因，如腫瘤抑制基因或腫瘤相關(guān)基因， 顯著抑制細(xì)胞水平的惡性表型表達(dá) 。 ? 染色體改變的積累可能對腫瘤克隆的進(jìn)展起促進(jìn)作用 ? 脆性部位 與腫瘤染色體異常斷裂點(diǎn)一致； 與癌基因部位一致。 ? 染色體異常 — 基因突變 — 腫瘤發(fā)生 167。 3 癌基因 ? 能夠使細(xì)胞癌變的基因統(tǒng)稱為癌基因 ? 本是正常細(xì)胞的基因，是細(xì)胞生長所必需的基因 ? 在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量、表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面出現(xiàn)異常，就可以導(dǎo)致細(xì)胞無限增值并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化 ? 來自病毒（逆轉(zhuǎn)錄病毒）的稱為 病毒癌基因 （ vonc） ? 來自細(xì)胞的稱為 細(xì)胞癌基因 （ conc）或原癌基因（ protooncogene），它們具有轉(zhuǎn)化的潛能，可被激活成為癌基因。 ? 從酵母菌到人類的正常細(xì)胞幾乎都有與之類似的片段。這種進(jìn)化上的高度保守性表明它們具有重要的生物學(xué)意義。 癌基因的發(fā)現(xiàn) ? 1910年 Rous 發(fā)現(xiàn) 雞肉瘤病毒 (RSVRNA反轉(zhuǎn)錄病毒）。 ? 1970年 ， Martin等通過分析野生型 RSV和缺失轉(zhuǎn)化能力的變異株病毒基因的差別 ， 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與 RSV基因組中的一個(gè)特定基因 Src相關(guān) ， 命名為 VSrc。 ? 1976年 Bishop證明 正常細(xì)胞 中存在與 voncogene同源序列 —— 細(xì)胞癌基因 concogeng或原癌基因。 ? 80年代初 Weinberg 等幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室通過轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人體細(xì)胞中的癌基因 Hras。 ? 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn) 100多種的 oncs。 病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。 正常細(xì)胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源的基因 , 稱為 細(xì)胞癌基因 序列上 高度同源 ； conc有內(nèi)含子， vonc無內(nèi)含子； vonc有致癌能力，而 conc無，但突變后可能致癌； 通過轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人體細(xì)胞中的癌基因 Hras。 理解： 細(xì)胞癌基因 是 細(xì)胞正常生長、分化所必需的 ，是生長發(fā)育過程中所不可缺少的。 在發(fā)育過程中的一定時(shí)間、一定組織中定量的表達(dá)，產(chǎn)生生命活動中所必需的蛋白質(zhì)，促進(jìn)某些生命過程的進(jìn)行，使生長發(fā)育得以實(shí)現(xiàn)。在機(jī)體生長發(fā)育過程完成后多處于 關(guān)閉狀態(tài) ，即 不表達(dá)或低表達(dá) 。 一旦在錯(cuò)誤的時(shí)間，不恰當(dāng)?shù)攸c(diǎn)，不適量表達(dá)即可能 導(dǎo)致細(xì)胞無限制的增長而趨于惡性轉(zhuǎn)化。 原癌基因（ protooncogene） 正常細(xì)胞內(nèi)存在的、 參與細(xì)胞生長分化 并具有使細(xì)胞癌變潛能的基因 癌基因（ oncogene） 使細(xì)胞發(fā)生癌變、引起細(xì)胞無限增殖和惡性轉(zhuǎn)化的基因。 在腫瘤細(xì)胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達(dá)的狀態(tài) 癌基因的功能和分類 ? 已知的原癌基因已近 100種，其中許多已定位不同的染色體區(qū)帶。這些基因與細(xì)胞的生長、增殖等基本功能有關(guān)。它們或編碼生長因子、生長因子受體和蛋白激酶而在生長信號的傳遞和細(xì)胞分裂中發(fā)揮作用；或者編碼 DNA結(jié)合蛋白而參與基因的表達(dá)或復(fù)制的調(diào)控。 ? 可以按原癌基因的產(chǎn)物將其分為若干類型。如以src為代表的 酪氨酸激酶類 ，以 ras 為代表的 G蛋白類 ，以 myc為代表的 核蛋白類 ，以 sis為代表的生長因子類 ，以 reb為代表的 生長因子受體類 等 依其 編碼產(chǎn)物 （分布于細(xì)胞的不同部位） 功能 分類： 1 生長因子： sis 、 PDGF 2 生長因子受體： erbB1， EGFR 3 信號傳遞因子： src、 Ras 4 核轉(zhuǎn)錄因子： Raf（細(xì)胞質(zhì)） myc， fos， jun等。 5 細(xì)胞周期素、 CDK網(wǎng)絡(luò)成分和激酶抑制子 癌基因 來源 染色體定位 生化性質(zhì) 信號傳導(dǎo)蛋白 abl Abelson鼠白血病病毒 9q34 蛋白激酶 src 雞 Rous肉瘤病毒 20q1213 蛋白激酶 trk 人大腸癌 1q32 蛋白激酶 Hras Harvery大鼠肉瘤病毒 GTPase Nras 各種人類腫瘤（如神經(jīng)母細(xì) 胞瘤） 1p13 GTPase 分泌生長因子 sis 猴肉瘤病毒 血小板生長因子（ PLGF） β鏈 生長因子細(xì)胞 表面受體 erbA 17q2122 固醇受體 核蛋白結(jié)合蛋白 myc 雞肉瘤 8q24 結(jié)合 DNA Nmyc 人神經(jīng)母細(xì)胞瘤 2p24 未知 癌基因在細(xì)胞內(nèi)的分布 癌基因的激活 ? 原癌基因在個(gè)體發(fā)育或細(xì)胞分裂的一定階段十分重要，但在成體或平時(shí)卻不表達(dá)或表達(dá)受到嚴(yán)格的控制，當(dāng)其發(fā)生突變或被異常激活時(shí)，產(chǎn)生的蛋白在性質(zhì)或數(shù)量上異于正常，就可能導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。 Protooncogene activation 81 癌基因的激活機(jī)制 細(xì)胞中原癌基因可以通過一些機(jī)制被激活 ,導(dǎo)致基因表達(dá)或過表達(dá) ,從而使細(xì)胞癌變 , 一般分為 4類 : ? 基因擴(kuò)增 ? 啟動子插入激活 ? 點(diǎn)突變 ? 染色體易位或重排 1 點(diǎn)突變（ point m