化學藥品藥學研究的技術要求及常見問題分析和申報資料(編輯修改稿)

　

【文章內容簡介】 檢查 含量測定 類別 規格 1 貯存 1 檢驗用對照品 幻燈片 性狀：藥物特性和質量的表征 外觀：色澤 、 嗅 、 味 、 結晶形狀 ， 一般穩定性情況 溶解度：采用藥典凡例中分等級方式 ,溶劑可采用 極性不同與工藝相關的 (尤其精制溶劑 ). 物理常數：熔 點：范圍 34℃ ， 熔矩＜ 2℃ 比旋度：光學活性化合物的固有特性及 純度 。 注意：溫度 、 濃度對測 定影響 。 藥典規定： 200C， 589um 吸收系數： 其 它：液體藥物 :凝點 、 沸程 、 相對 密度 、 折光率 、 粘度等 . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羥值等 幻燈片 鑒別：藥物的真偽定性 化學方法 : 選擇功能團的專屬的化學反應 。 如 :顯色反應 ， 沉淀反應 ， 鹽類的離子反 應 。 或制備衍生物 ， 采用衍生物的特征 。 色 譜 法： GC和 HPLC法 （ TR值 ） 如：氧氟沙星與左 氧氟沙星 。TLC（ Rf值或顏色 ） 如：大環 丙酯類 11種抗生素的分離 。 幻燈片 鑒別：藥物的真偽定性 光譜法： IR（ 首選 ） —— “ 藥品紅外光譜集標準 ” （ 原料藥 ） 對照品標準圖 。 UV法：若專屬性較差時 ， 可采用二個特定波 長的吸收比值提高專屬性 如： Vb2在 26 37 444nm有吸收 A375nm/A267nm= A444nm/A267nm= 幻燈片 （續） 原料藥質標中檢查項 （ 基于有效性、安全性、純度三方面設置） 無機雜質：鹵化物 、 無機鹽 、 重金屬 、 砷鹽 ， 熾灼殘渣 （ 藥典規定方法 /限度 ） 有機雜質 （ 有關物質 ） ：起始原料 、 中間體 、 降 解物 、 異構體 、 聚合物 ， 副反應產物等 （ 通常采 用色譜法進行半定量或定量 ） 殘留溶劑：按 1CH分類規定 異構體：立體異構體 ， 光學異構體 無效晶型：多晶型物質可用溶點 ， 紅外吸收光 譜 ， X射線粉末衍射 ， 熱分析等方法控制 。 粒度：難溶性固體制劑和混懸劑 。 幻燈片 原料藥質標中檢查項 溶液的顏色 、 澄清度 ， 溶液的 PH值 （ 原料藥固有 性質 ） 干燥失重與水分：注意含結晶水的藥品水份應有 高低限 ， 遇熱易變色或分解 ， 藥品采用卡爾一費 休氏水分測定法或減壓干燥法 。 據研究品種情況 ， 以及工藝和貯藏過程發生變化 ， 有針對性地設置檢查項目 ， 如：含氟化合物中檢 查含氟量 ， 聚合物中檢查平均分子量 ， 甲丙氨脂 中檢查氰化物 ， 維生素 E中檢查生育酚 ， 鹽酸去氧 腎上腺素中檢查酮體等等 。 抗生素類或供注射用原料藥 ， 檢查異常毒性 ， 熱 源降壓物質 ， 無菌等等 。 幻燈片 （續） 制劑質標中的檢查項 含量均勻度 口服固體制劑規格量小于 10mg， 主藥含量 5%以下 ， 安全范圍小的： 溶出度 （ 崩解度 、 釋放度 ） 有關物質 PH值 不溶性微粒 （ 100ml以上注射液 ） 異常毒性 、 過敏試驗 、 降壓物質 、 熱源或細菌內 毒素等 （ 均按中國藥典附錄規定 ） 微生物限度檢查 有機溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應檢 查） 幻燈片 檢查項中主要關鍵問題之一 有關物質檢查（包括異構體檢查） 通常采用 HPLC法 ， 藥典要求系統適用性試驗 檢查方法注意：專屬性 、 靈敏度 專屬性研究： ⑴ 設法獲得已知雜質作對照 ， 可在原 料藥中加入適量 ， 證明能達分離 。 如 :BP美洛昔康 ⑵ 不能獲得雜質或未知雜質 ， 則可 用含雜質的樣品 （ 未精制或粗品 ） 進行試驗 ， 證明能達分離 。 ⑶ 原料藥經光照 、 高溫 、 高濕等影響 或經酸堿加熱 、 分解 、 氧化后的樣 品進行試驗 ， 證明能達分離 。 幻燈片 檢查項中主要關鍵問題之一 有關物質檢查（包括異構體檢查） 檢測限 （ 靈敏度 ） 測定：一般為相當峰高三倍于基 線噪音時注入的供試品量 雜 質 測 定 方 法 : ⑴ 雜質對照品法 （ 外標法 ） ⑵ 加校正因子自身對照法 ⑶ 不加校正因子自身對照法 ⑷ 歸一化法 幻燈片 （續） 有關物質檢查方法學研究 專屬性研究中存在問題： 破壞條件太劇烈 ， 主藥峰太低 ， 提供的色譜圖 主峰與降解物或降解物間分離不好 ， 甚至主峰消失 ， 失去破壞性試驗意義 。 一般樣品含量控制在 80%— 90%范圍 （ 歸一化法 ） 主成份含量占絕大部分 ， 已產生一定量的降解產 物與樣品長期放置的降解情況較接近 ， 此情況下 ， 分 離度 （ 專屬性 ） 要求更具有實際意義 ， 因此具體品種 具體模索 ， 初步試驗了解樣品對影響的因素 ， 酸 、 堿 、 氧化等條件基本穩定情況后 ， 進一步調整破壞 試驗條件 ， 以充分反映出樣品的分離的結果 。 幻燈片 遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗 ,如： 影響因素中發現樣品易光解 ， 但專屬性 研究中 ， 未進行必要進一步研究 ， 檢查 方法的可行性就存在問題 。 缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產生 的雜質干擾。 有關物質檢查方法學研究 專屬性研究中存在問題： 幻燈片 (續 ) 有關物質方法學研究 靈敏度測定中常見的問題：方 法定量限高于規定的限度 如：某沙星類藥物異構體檢查中 ， 最小檢出限 %折算成定量限 %， 而規定的異構 體限度為 %。 又如：某頭孢類藥物 ， 最小檢出量 g(按進 樣量 10mg/ml進樣 1ul)折算成最小檢出限 為 3%， 而在質標中限度要求為 %。 幻燈片 檢查項中關鍵問題之二： 殘留溶劑檢查 方法測定要求同有關物質定量要求 ， GC、 外標法 。 方法學研究注意專屬性 、 靈敏度 、 準確 性 、 重現性 、 線性 。 幻燈片 據 ICH指導原則又基于國情： ⑴ 對于苯 、 四氯化碳 、 — 二氯乙烷 、 — 二氯 乙烯 、 5種一類溶劑應避免使用 ， 若在申報生產時仍無法避免 ， 則用可靠的測定方 法訂入質標中進行控制 。 ⑵ 對于氯仿 ， 甲醇等 27種二類溶劑 ， 臨床研究期間 進行檢測積累數據 ， 報生產時將后三步反應中使 用此類的溶劑訂入質量標準進行控制 。 ⑶對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在 ； ，長期服用； 。 檢查項中關鍵問題之二： 殘留溶劑檢查 幻燈片 （續） 檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 目的： 保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化 學性質的穩定性 。 提高藥物的生物利用度 ， 增強治療效果 。 保證每批生產藥物間等效性 。 改善藥物粉末的壓片性能 防止藥物在制備或貯存過程中產生晶型轉變而 影響產品的質量 。 方法： 熔點 、 IR、 粉未 X射線衍射 、 熱分析 、 偏光顯 微鏡 、 電鏡 。 幻燈片 檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 已上市產品標準或文獻明確某種晶型 、 仿制時 晶型應保持一致 ， 同時研究其控制方法 ， 訂入 質量標準中 。 如 : ⑴ 那格列奈 ， 對 β 晶型用粉末 、 X射線 衍射時 ， 進行控制 。 ⑵ 吲哚美辛存在 α 、 β 和 γ 三種晶型 ， 其中 α 和 γ 兩種晶型溶解度 /速率不 同 ， 而 β 晶型不穩定易轉為 α 和 γ 晶 型 ， α 晶型毒性大于 γ 晶型 ， 故選 γ 晶型做藥用 。 USP采用粉末 X射線衍射法控制該晶 型，要求與標準圖譜一致。（中國藥 典尚未規定） 注意： 幻燈片 （續 1） ⑶ 甲苯咪唑在 A、 B、 C三種晶型中 ， C型為有效型 ， A型為無效型 ， B型尚未證明 ， 不同晶型可相互轉 化 ， IR、 粉末 、 X射線衍射圖及熱分析圖均有明 顯的差異 ， 國內產品為 C晶型 ， 但其中存在混晶 ， 主要為 A晶型 。 中國藥典采用 IR方法控制 A晶型不 得過 10%， 即用基線法求出 ， 供試品中混晶 A型在 640cm1波數處校正吸收度與 C晶型在 662cm1波數 處校正吸收度的比值 ， 不得大于含 A晶型為 10%的 對照品在相同條件下測定的比值 。 檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 幻燈片 （續 2） 無文獻報導 ， 若為難溶性口服固體制劑或混懸液 等 ， 應在工藝及質控上保證自制品晶型一致性 ， 據臨床研究結果 ， 評價該晶型是否可行 。 無效晶型的控制應注意儀器校正 ， 測試品與對照 品測定條件的一致性 ， 以減少誤差 。 均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型 。 注意： 幻燈片 （續 3） 檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 檢查項中關鍵問題之四： 溶出度檢查