無菌制劑的生產(chǎn)與驗證(第二季度培訓(xùn))(編輯修改稿)

　

【文章內(nèi)容簡介】 裝驗證 第四十七條 3 包括所有對產(chǎn)品的無菌特性有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。 最差條件：高于或低于正常范圍的條件限度，與正常生產(chǎn)條件相比最有可能造成工藝或生產(chǎn)失敗的條件 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 培養(yǎng)基 模擬灌裝實驗的代表性 （ 1）時間代表性和批量的代表性 （ 2）操作和運行的代表性 （ 3）劑型與包裝容器代表性 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 （ 1）時間與批量的代表性 最長灌裝的持續(xù)時間 1 最保守的設(shè)計： 在培養(yǎng)基灌封試驗中，模擬生產(chǎn)用時最長的批量所需要的時間，其中包括正常的干擾時間（換班、設(shè)備維修）。 2 其他的設(shè)計 ， 有代表性的是過程。 1）在生產(chǎn)完成后接著進行培養(yǎng)基灌封實驗 2）為了減少灌封瓶數(shù)，在每批試驗開始、中間及結(jié)束前均灌裝培養(yǎng) 基 ，其余時間設(shè)備空運行以達到所需要的時間， 或在此時間灌裝 WFI。 任何干擾操作都應(yīng)在培養(yǎng)基灌裝時進行， 在正常生產(chǎn)過程中所需的最長時間，包括可能發(fā)生的事件，人員的換班等 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 （ 1）時間與批量的代表性 儲存時間的驗證 灌裝設(shè)備、部件、儲罐、無菌物料、藥液在實際灌封前能夠放置的最長時間 1. 灌封設(shè)備、灌封部件、儲罐、無菌物料需要再滅菌（除菌）的時間間 隔 – 用超出單項驗證后確定的最長保存時間的設(shè)備部件、儲罐、無菌物料 參與培養(yǎng)基灌裝試驗 2. 產(chǎn)品從無菌過濾到灌封加塞完成所需要的時間 – 無菌過濾后存放在中間儲罐內(nèi)的培養(yǎng)基模擬實際生產(chǎn)時產(chǎn)品的最大儲存 時間后再灌封 －產(chǎn)品在灌裝后密封前的儲存時間 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 （ 1）時間與批量的代表性 新版 GMP 指南 一般 500010000 小于 5000 原則 ：培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當足以保證評價的有效性。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 （ 2）劑型與容器的代表性 應(yīng)當考慮到灌裝容器的極端尺寸。 最大的容器：容器開口大，污染幾率大。 最小的容器：容器體積小，容易發(fā)生倒瓶。 同一條灌裝線灌裝不同品種的產(chǎn)品的情況 同一條灌裝線灌裝統(tǒng)一產(chǎn)品的不同規(guī)格的情況 *對于灌裝計量的要求，應(yīng)位于容器體積的 1/2到 1/3處。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 （ 3）操作和運行的代表 應(yīng)模擬包括 ―最差狀況 ‖的生產(chǎn)條件下進行培養(yǎng)基灌裝。 （如最大干預(yù)次數(shù)、模擬的加卸料、可能的生產(chǎn)線停機的糾正灌裝針 /管的調(diào)整和更換、人工軋蓋、在線過濾器的更換以及所用人員的數(shù)量等） 干預(yù)的次數(shù)應(yīng)該等于或大于正常生產(chǎn)時發(fā)生的次數(shù)所有干預(yù)都應(yīng)是 預(yù)先設(shè)定和進行記錄 需要注意的是，在培養(yǎng)基模擬灌裝驗證中，不需要模擬除菌過濾的實際過程，但應(yīng)該模擬操作人員在無菌區(qū)在進行除菌過濾過程中的實際操作（如安裝和拆卸除菌過濾器的過程） 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 （ 3）操作和運行的代表 正常的 — 每班次都會發(fā)生（灌封線裝配，裝量調(diào)節(jié)，加膠塞 /鋁蓋，處理倒瓶，中控取樣，環(huán)境監(jiān)測，手工補充軋蓋等） 非正常的 — 非正常情況才會發(fā)生（設(shè)備故障，灌封線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸 /替換破損的部件）非正常的干預(yù)至少每年模擬一次 不允許的行為 ： SOP中應(yīng)列出哪些干預(yù)是容許的。 根據(jù)實際生產(chǎn)中可能發(fā)生的動作或操作來設(shè)計培養(yǎng)基灌裝的人為干預(yù)。企業(yè)應(yīng)列出可能會在無菌加工過程中發(fā)生的、允許和禁止的干預(yù)事件的一覽表，并在試驗中進行模擬 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 （ 3）操作和運行的代表 Ａ設(shè)備組裝， Ｂ自動加塞故障 Ｃ加入膠塞， Ｄ玻瓶破碎 ,撿出 Ｅ更換灌裝針頭， Ｆ灌裝針頭位置調(diào)整 Ｇ設(shè)備故障， Ｈ取出卡住的膠塞 Ｉ取走倒下的玻瓶， ＪＧＭＰ檢查員進入無菌區(qū)后的處理 Ｋ手工裝載到凍干機， Ｌ操作人員進入無菌區(qū)忘帶雙層手套后的退出 Ｍ放置熱電偶和真空探頭， Ｎ環(huán)境監(jiān)測 放置和取走培養(yǎng)皿 Ｏ操作人員進出及更衣， Ｐ自動稱量故障 Ｑ停電故障， Ｒ設(shè)備維修人員進入，Ｓ分裝中發(fā)現(xiàn)消毒劑過期后的更換 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 第四十七條 4 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應(yīng)連續(xù)進行 3次合格的試驗。空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)重復(fù)進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應(yīng)按生產(chǎn)工藝每班次半年進行 1次，每次至少一批。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 增補性培養(yǎng)基灌裝實驗 變更及其評估 對產(chǎn)品或生產(chǎn)線的每一種變更，均應(yīng)根據(jù)書面的變更控制系統(tǒng)進行評估。 如果通過評估認為此項變更會影響到無菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)品的無菌保證水平，則需要進行增補性培養(yǎng)基灌封實驗。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 再驗證的要求 頻率 對每條生產(chǎn)線，每年進行兩次再驗證，間隔時間為57個月 。 人員 人員至少每年參加一次再驗證，以進行資格再確認 容器規(guī)格 每條生產(chǎn)線輪流使用最大和最小規(guī)格的容器。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 第四十七條 5 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證 評價的有效性 。 批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn) 品的批量。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗證 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應(yīng)遵循以下要求： 5000支時，