年產20噸頭孢中間體項目項目建議書(編輯修改稿)

　

【文章內容簡介】 xx8976 蘇州第壹制藥有限公司 ) (國藥準字 H20xx9015 山西威奇達藥業有限公司 ) (國藥準字 H20xx9014 山西威奇達藥業有限公司 ) (國藥準字 H20xx9013 山西威奇達藥業有限公司 ) (國藥準字 H20xx9012 山西威奇達藥業有限公司 ) 頭孢匹羅 (國藥準字 H20xx8979 海南通用三洋藥業有限公司 ) (國藥準字 H20xx8978 海南通用三洋藥業有限公司 ) (國藥準字 H20xx9037 海南衛康制藥 (潛山 )有限公司 ) 用硫酸頭孢匹羅 (國藥準字 H20xx9036 海南衛康制藥 (潛山 )有限公司 ) (國藥準字 H20xx8500 廣東順峰藥業有限公司 ) (國藥準字 H20xx8501 廣東順峰藥業有限公司 ) 硫酸頭孢匹羅 (國藥準字 H20xx8408 華北制藥集團山西博康藥業有限公司 ) (國藥準字 H20xx8407 華北制藥集團山西博康藥業有限公司 ) (國藥準字 H20xx7981 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 ) (國藥準字 H20xx7144 桂林大華藥業有限公司 ) (國藥準字 H20xx6894 上海新先鋒藥業有限公司 ) (國藥準字 H20xx5816 河南圣凡制藥有限公司 ) (國藥準字 H20xx5733 蘇州萬慶藥業有限公司 ) (國藥準字 H20xx5732 蘇州萬慶藥業有限公司 ) (國藥準字 H20xx5724 河南帥克制藥有限公司 ) (國藥準字 H20xx5723 河南帥克制藥有限公司 ) (國藥準字 H20xx5726 河南帥克制藥有限公司 ) (國藥準字 H20xx5725 河南帥克制藥有限公司 ) 市場分析 3 頭孢地嗪鈉 市場需求分析 ① 國內市場分析 頭孢地嗪（ Cefodizime， CDZ） 德國赫斯特公司和法國羅賽爾公司共同開發 的 屬于耐 β內酰胺酶的新型 廣譜半合成 頭孢菌素， 也 是目前唯一兼具廣譜強力抗菌和免疫調節活性雙重作用的頭孢類抗生素 。 本品 于 1990年首先在日本上市， 目前上市國家有韓國、日本、德國和美國，產品收載于 JP14。 我國于 1997年批準進口其粉針劑應用于臨床，商品名 “莫敵 ”， 國內原料藥由山東魯抗醫藥集團魯亞有限公司、浙江永寧制藥廠、麗珠集團麗珠合成制藥、汕頭金石抗菌素有限公司 4家企業生產，產能以魯抗集團魯亞有限公司最大，已具有年產量 30噸的規模。 CDZ對各種革蘭陽性及陰性菌均具有較強的殺滅作用，同時具有免疫增強作用，是抗生素發展史上的一大飛躍。頭孢地嗪的抗菌活性 CDZ對各種細菌均具有良好的抗菌作用，且對伯氏疏螺旋體的殺傷力明顯高于 頭孢曲松和米諾環素。低于 MIC的 CDZ仍可有效阻止大腸埃希菌對人體的侵襲性， MIC的 1/32濃度時可阻止大腸埃希菌對上皮細胞的粘附性；低于 MIC的 CDZ仍可改變血細胞的聚集性、疏水性及電泳活性而影響人體的免疫功能，抑制吞噬細胞聚集的同時顯著增強其噬菌活性。對金黃色葡萄球菌、溶血性肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌等細菌具有強大抗菌活性，對這些細菌所產生的 β內酰胺酶穩定性好 。 20xx年國內需求量預計 100噸。 ② 、 產品進出口情況 本產品近幾年，產品以進口為主，出口數量甚微。 ③ 、 國內、外 近期、遠期需要量的預測 國內目前年需求量 100噸 /年，預計 5年內到 300噸 /年。 ④ 、目前國內銷售價格為 230 萬元 /噸。 、頭孢匹羅 市場需求分析 頭孢匹羅是第一個第四代注射用頭孢菌素，由德國 赫斯特 (Hoest)公司開發， 1992年在 墨西哥、 瑞典上市，已在 法國、德國、日本、韓國、 瑞士、芬蘭、英國等國上市，是已知的第三、四代抗菌素中抗 G+最強的藥物。 抗菌譜包括金葡萄菌 G+和綠濃桿菌 G菌，本品抗菌活性較強，對臨床分離的 MSSA的 MIC90為 ,對 MRSA的活性與氟氧頭孢相同，是 四代頭 孢中最為優良的產品，國內報批制劑的企業很多，市場前景非常看好，國內用量加上出口到日本和韓國的數量月需在 4噸以上。 頭孢匹羅 具備成為大品種的各種潛質 ,藥用機理好，申報廠家多 (原料 60個生產批文號 ,制劑 133個生產批文號 ,具備原料藥生產能力的不足 10家 )，出口市場好等多種因素，在今后的市場用量中會有很持續的增長，預計年底月需求量在 8噸左右。 預計 5年內到 500噸 /年。 第三章 產品方案及生產規模 中文名 頭孢地嗪酸 硫酸頭孢匹羅 生產規模 5 噸 /年 15 噸 /年 月產量 1 噸 /月 3 噸 /月 生產周期 半年 半年 備選品種 ：鹽酸頭孢他美酯，頭孢地尼，頭孢噻利，頭孢立定 ，頭孢唑蘭，頭孢喹諾，頭孢瑞南 ,頭孢丙烯 ,頭孢美唑、頭孢克肟、頭孢替尼、頭孢布烯、頭孢托侖酯、頭孢卡品酯 . 第四章 工藝技術方案 第一節 工藝技術方案的選擇 中文名 頭孢地嗪酸 硫酸頭孢匹羅 文獻資料 (1)頭孢噻肟酸 (或鈉 )與 2巰基 4甲基5噻唑乙酸 (MMTA)在堿性條件下縮合，生成頭孢地嗪酸； (2)7ACA 與 MMTA 在堿性條件下縮合，生成 TACS， TACS 與 AE 三氮唑活性酯反應，成頭孢地嗪酸。 Brit. Pat Appl. 2098216(1982,Hoechst). (1986, Hoechst). 項目工藝 7ACA 與 MMTA 在堿性條件下縮合，生成 TACS， TACS 與 AE 活性酯反應，成頭孢地嗪酸。 ，再與三甲基碘硅烷反應， 3位碘代。反應體系直接加入環戊烯并吡啶，后處理后得到 7ACP產品 . 與 AE 活性酯反應，經過脫色處理，成硫酸鹽，在丙酮中析晶得產品。 第二節 生產工藝 一、工藝原理 C10H12N2O5S（ 7ACA） + C6H7NO2S2(MMTA)C14H15N3O5S3(7TACS)+CH3COOH 60 C14H15N3O5S3(7TACS)+ C13H10N4O2S3（ AEME） C20H20N6O7S4(DS)+C7H5NS2 二 、頭孢地嗪生產工藝 1 7TACS的制備 1000L 反應罐中加 水 ,MMTA（ C6H7NO2S2=） KG,用 33%NaOH 調節 PH 值， 攪拌 升 溫 至 70℃ 左 右 ， 開 啟 吸 收 裝 置 ， 加人 含7ACA(C10H12N2O5S=) 的 水溶液，用 NaOH 調節 PH 值，保溫反應 1 小時； 反應結束，加活性炭 45min， 降溫至 30℃ 過濾，濾液冷 經過濾器，用鹽水控溫進行柱分離。 至 25℃ 左右，用 15%H2SO4 細調 ，析出白色結晶，慢慢攪拌 1h，靜止養晶 1h，過濾，濾餅依次用冷的去離子水 50L、乙醇 50L 攪拌洗滌，抽干， 35℃ 真空干燥。得類白色結晶粉末 7TACS(C14H15N3O5S3=)(,%). 頭孢地嗪酸的制備 20xxL 反應罐中加人 三 氯甲烷 775kg,7TACS 31 KG， 滴 加三乙胺 (C6H15N=101)，攪拌下 加人 AE活性酯 （ C13H10S3N4O2=350） ， 降 溫至 5～ 7 C 左右， 反應 3 小時。反應結束， 用 冰水萃取，活性碳脫色， 樹脂處理， 加入活性炭脫色，冷卻至 25℃ ，過濾，濾液 冷至 5℃ 左右用 15% H2SO4 調 ，過濾， 濾餅 用丙酮 (200L2)洗滌，抽干，50℃ 真空干燥。得頭孢地嗪 (C20H20N6O7S4=)的類白色結晶性粉末 (40Kg， % ) 原料消耗 原料名稱 消耗（ kg/t） 7ACA MMTA AE 活性酯 三 氯甲烷 7750 丙酮 4000 三乙胺 20 乙醇 1250 硫酸 98% 153 氫氧化鈉 99% 127 活性炭 220 二、 頭孢匹羅的合成工 藝 （一）工藝原理 2C6H18Si + I2 4C3H9ISi (TMAEASiI) C3H9ISi(TMAEASiI) +C10H12N2O5S（ 7ACA） + C8H9N+HCl+H2O （ 7ACP） + C6H18Si +C13H10S3N4O2+H2SO4 。 H2O 350 98 (二 )制備工藝 中間體 7ACP的合成 11．三甲基碘硅烷的制備 在配有攪拌器、溫度計、氮氣導管及恒壓滴加罐的 500 L反應罐中，首 先用 N2趕盡反應罐中的空氣，再加入 100L CH2C12和 68K gI2(I2=)，加熱升溫至 25℃ ，慢慢滴加 g六甲基二硅烷 (C6H18Si=)，溫度控制 25～ 30℃ 。加完后，繼續在該溫度范圍內攪拌反應 h，得到三甲基碘硅烷 (C3H9ISi=)。 12． 7ACP的合成 ① 在配有攪拌器、溫度計、氮氣導管及恒壓滴加罐的 1500 L反應罐中，加入 g7ACA(C10H12N2O5S=)、 CH2CI2， 攪拌冷卻至 7℃ 左右。攪拌下滴加 69K gN， N二乙基苯胺 (C10H15N=)，溫度上升，控制在 5℃ 左右，攪拌 15 min。在 N2保護下，滴加三甲基碘硅烷 (C3H9ISi=) ()，反應溫度控制在 0～ 5℃ ，攪拌反應 2 h。在此溫度范圍內，慢慢再滴加 g2,3環戊烯并吡啶 (C8H9N=)，在 4℃下密封隔夜保存。第二天緩慢升溫至 l4℃ ，攪拌反應 h，得到棕青色透明溶液(C14H26N2O3SI2Si2)。 ② 在 20xxL反應罐中，加入 138 L()的 DMF(C3H7NO=73)和 69L濃鹽酸 (HCl=)，攪拌冷卻至 0℃ ，將上述棕青色透明溶液緩慢加入該混合液中，攪拌反應 10 min。向其中加入 92 L水，攪拌 10 min后，再較快加入 1150 L()丙酮 (C3H6O=70)，產生大量的晶體。攪拌約 1 h后，冰水冷卻，抽濾，濾餅用 1150L( V酮 ／ V水 =5： 1)分 3次洗滌，再用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶體 7ACP(C16H17N3O3S..)。 2．頭孢匹羅的合成在 20xxL反應罐中，加入 470 L()四氫呋喃 (C4H8O=72)(THF)和 314L水，攪拌冷卻至 0℃ .加入 g7ACP、 gAEME(C13H10S3N4O2=350)，在攪拌下，于 20～ 25 min內滴加 (C6H15N=101)和 157L() THF混合液，滴加過程溫度不能超過 5℃ ，加完之后，攪拌 30 min。緩慢升溫至 25℃ 左右，再攪拌反應 4 h。反應液用 470L(423kg)乙酸乙酯 (C8H8O2=136)分兩次萃取，合并水相， 用活性炭脫色。在 5℃ 左右，溶液用 20％硫酸 ()調節 pH值至 1～ 2，抽濾除去固體。在攪拌下，向濾液中滴加乙醇至出現大量的晶體，繼續攪拌 1 h。冷卻、抽濾，用乙醇淋洗，用 H2SO4常壓干燥，得到白色晶體 80 Kg，即頭孢匹羅硫酸鹽 (。 H2O =)，熔點為 198200℃ （三）、原料消耗 原料名稱 批投料量 消耗（ kg/t） 7ACA 833 六甲基二硅胺烷 780 二乙基苯胺 980 三甲基碘硅烷 68 850 環戊烯并吡啶 36 450 AE 活性酯 80 1000 二氯甲烷 8