分子營養(yǎng)學(xué)(精)(編輯修改稿)

　

【文章內(nèi)容簡介】 三頁。 (5)翻譯后水平的調(diào)控 。 蛋白質(zhì)合成后 ， 還需經(jīng)過一系列的加工過程才能成為有活性的功能蛋白質(zhì) ， 包括切除信號肽 、 磷酸化 、 糖基化 、 乙酰化等化學(xué)修飾 ， 以及蛋白質(zhì)切割后的連接等 。 了解基因表達(dá)的一些根本理論 ， 對于理解營養(yǎng)對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)是至關(guān)重要的 第二十六頁，共六十三頁。 (二 )營養(yǎng)素對基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制 1． 營養(yǎng)素對基因表達(dá)的作用特點(diǎn) 幾乎所有的營養(yǎng)素對基因的表達(dá)都有調(diào)節(jié)作用 。 其作用特點(diǎn)是：一種營養(yǎng)素可調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)；一種基因表達(dá)又受多種營養(yǎng)素的調(diào)節(jié)；一種營養(yǎng)素不僅可對其本身代謝途徑所涉及的基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié) ， 還可影響其它營養(yǎng)素代謝途徑所涉及的基因表達(dá)；營養(yǎng)素不僅可影響細(xì)胞增殖 、 分化及機(jī)體的生長發(fā)育的有關(guān)基因表達(dá) ， 而且還可對致病基因的表達(dá)產(chǎn)生重要的調(diào)節(jié)作用 。 第二十七頁，共六十三頁。 2． 營養(yǎng)素對基因表達(dá)的調(diào)控水平 營養(yǎng)素可在基因表達(dá)的所有水平 (轉(zhuǎn)錄前 、 轉(zhuǎn)錄 、轉(zhuǎn)錄后 、 翻譯和翻譯后共 5個(gè)水平 )上對其進(jìn)行調(diào)節(jié) ， 雖然不同營養(yǎng)素各有其重點(diǎn)或?qū)Ｒ徽{(diào)節(jié)水平 ， 但絕大多數(shù)營養(yǎng)素對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平上 。 3． 營養(yǎng)素對基因表達(dá)的調(diào)控途徑 營養(yǎng)素本身或其代謝產(chǎn)物可作為信號分子 ， 作用于細(xì)胞外表受體或直接作用于細(xì)胞內(nèi)受體 ， 從而激活細(xì)胞信號轉(zhuǎn)錄系統(tǒng) ， 并與轉(zhuǎn)錄因子相互作用激活基因表達(dá) ，或直接激活基因表達(dá) 。 第二十八頁，共六十三頁。 主要途徑有：① cAMP或 cGMP蛋白激酶途徑；②酪氨酸激酶系統(tǒng)；以上兩個(gè)途徑主要是通過對一些轉(zhuǎn)錄因子和 /或輔助因子的磷酸化和去磷酸化作用，從而影響這些因子的激活基因轉(zhuǎn)錄的活性；③離子通道；④和 /或磷酸肌苷酸介導(dǎo)的途徑；⑤細(xì)胞內(nèi)受體途徑。細(xì)胞內(nèi)受體可以是催化反響的酶，也可以是基因表達(dá)的調(diào)控蛋白。大多數(shù)營養(yǎng)素對基因表達(dá)的調(diào)控是通過細(xì)胞內(nèi)受體途徑實(shí)現(xiàn)的。實(shí)際上，營養(yǎng)素對基因表達(dá)的調(diào)控過程是相當(dāng)復(fù)雜的，但可以簡化為以下步驟： 第二十九頁，共六十三頁。 第三十頁，共六十三頁。 第三十一頁，共六十三頁。 DNA結(jié)構(gòu)在不同種類的生物體內(nèi)存在很大差異，正是這種差異導(dǎo)致了生物物種的多樣性和不同生物之間形態(tài)學(xué)特征和生物學(xué)特征的巨大差異。而同種生物不同個(gè)體之間，DNA結(jié)構(gòu)雖然具有很大的同源性，但仍然存在著差異，也正是這種差異導(dǎo)致了同種生物不同個(gè)體之間在形態(tài)學(xué)特征和生物學(xué)特征方面也存在一定的差異。 DNA結(jié)構(gòu)差異包括 DNA序列差異和 DNA序列長度差異，且這種差異多數(shù)發(fā)生在不編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域及沒有重要調(diào)節(jié)功能的區(qū)域，少數(shù)發(fā)生在蛋白質(zhì)編碼區(qū)及調(diào)節(jié)基因表達(dá)的區(qū)域。 第三十二頁，共六十三頁。 DNA結(jié)構(gòu)的差異實(shí)質(zhì)是 DNA序列某些堿基發(fā)生了突變。在 1%～ 50%的人群中，平均每 200～ 300核苷酸就有一個(gè)堿基發(fā)生了突變 (或叫變異 )，可見個(gè)體之間 DNA結(jié)構(gòu)存在著很大變異。但由于突變多數(shù)發(fā)生在非基因序列，因此多數(shù)突變得不到表達(dá)，不會(huì)產(chǎn)生任何后果；而發(fā)生在基因序列的突變，有些是正常突變，有些是有益的，有些是有害的，甚至是致死的，有些是條件有害的。 第三十三頁，共六十三頁。 當(dāng)某些堿基突變在人群中的發(fā)生率缺乏 1%時(shí)，稱為罕見的遺傳變異；當(dāng)某些堿基突變 (產(chǎn)生兩種或兩種以上變異的現(xiàn)象 )在人群中的發(fā)生率超過 1%～ 2%時(shí)，就稱為遺傳多態(tài)性或DNA多態(tài)性；當(dāng)堿基突變發(fā)生在基因序列時(shí)，可產(chǎn)生一個(gè)基因的一種以上不同的形式 (又稱一個(gè)基因的不同基因型 )，且在人群中的發(fā)生率超過 1%，這種情況稱為基因多態(tài)性。對于人類，大約存在有 30%的基因多態(tài)性，也就是說有 30%的基因發(fā)生了突變，而 70%的基因沒有發(fā)生突變，這就是人類個(gè)體之間在許多方面很相似但又有差異的原因。因此，基因多態(tài)性決定了個(gè)體之間的差異。如果基因多態(tài)性存在于與營養(yǎng)有關(guān)的基因之中，就會(huì)導(dǎo)致不同個(gè)體對營養(yǎng)素吸收、代謝和利用存在很大差異，并最終導(dǎo)致個(gè)體對營養(yǎng)素需要量的不同。下面就以幾個(gè)例子來說明上述觀點(diǎn)。 第三十四頁，共六十三頁。 (一 )維生素 D受體 (VDR)基因多態(tài)性對鈣吸收及骨密度的影響 影響骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的因素很多 ， 包括年齡 、 性別 、 不同生理狀態(tài) (婦女絕經(jīng)前后 )、 機(jī)體營養(yǎng)狀況 (特別是鈣攝入水平 )、 生活方式 (飲酒 、 吸煙 、 運(yùn)動(dòng) )等 。 但這些環(huán)境因素?zé)o法解釋同一國家內(nèi)和不同國家間骨質(zhì)疏松癥發(fā)生廣泛存在差異的原因；另一方面家族遺傳性 、 雙胞胎配對及不同種族之間的比較研究 ， 均說明骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生還存在著遺傳因素的影響 。 其中由于 VDR基因多態(tài)性對鈣吸收及骨密度均有影響 ，因此有可能成為骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的遺傳因素之一 。 第三十五頁，共六十三頁。 VDR基因由于堿基突變，形成了三種基因型，即 bb基因型、 BB基因型和 Bb基因型。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，攜帶有 BB基因型絕經(jīng)期婦女，在攝入低鈣膳食時(shí)，其鈣吸收量要比攜帶有 bb基因型絕經(jīng)期婦女明顯減少；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)每日鈣攝入量在 300mg(低 )至1500mg(高 )之間進(jìn)行變化時(shí)， bb基因型的個(gè)體始終比 BB基因個(gè)體鈣吸收率高。因此認(rèn)為 bb基因型是鈣吸收率高基因型；而 BB基因型是鈣吸收率低基因型，這種基因型不能適應(yīng)低鈣膳食攝入的情況。目前鈣的推薦攝入量 (RDA)為 800mg～ 1200mg/天，當(dāng) RDA為800mg/天時(shí)，攜帶有 BB基因型的人群，將有相當(dāng)局部的個(gè)體將不能攝入足夠的鈣量，并將出現(xiàn)鈣缺乏現(xiàn)象。因此針對 BB基因型人群，鈣的 RDA要適當(dāng)高一些。 第三十六頁，共六十三頁。 在一項(xiàng)針對 72位老年人的 18個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn)，所有 9個(gè)BB基因型老年人的骨密度均發(fā)生了喪失，而所有 26個(gè) bb基因型老年人的骨密度均未發(fā)生喪失，而且上述這兩種情況均與鈣的攝入量無關(guān)；另外 37人的基因型為 Bb，這些人骨密度變化隨著鈣攝入量的不同而不同。因此，認(rèn)為 bb基因型是高骨密度基因型， BB基因型是低骨密度基因型，這兩種基因型骨密度對鈣攝入量變化反響不大，甚至與鈣攝入量無關(guān)；而攜帶有 Bb基因型者骨密度與鈣的攝入量呈劑量反響關(guān)系。 第三十七頁，共六十三頁。 VDR的三種不同基因型在不同的國家、甚至同一國家的不同種族之間的基因頻率分布是不同的。例如，日本人群中 bb基因型約占 75%，而 BB基因型所占比例較低；高加索人群中 bb基因型約占 33%，而 Bb基因型約占 50%。 VDR三種基因型在不同種族人群中的不同分布，可說明不同種族人群鈣吸收、骨密度及骨質(zhì)疏松癥發(fā)生不同的原因；同時(shí)既使在同一個(gè)種族， VDR三種基因型在人群中也有不同的分布，這可說明個(gè)體之間在鈣吸收、骨密度及骨質(zhì)疏松癥發(fā)生存在差異的原因。因此針對不同的國家、不同的種族及不同的個(gè)體，在制訂鈣的推薦攝入量時(shí)，應(yīng)考慮不同基因型的影響。 第三十八頁，共六十三頁。 如有可能的話，應(yīng)針對不同的基因型制訂不同的膳食供給量標(biāo)準(zhǔn)。另外，在進(jìn)行補(bǔ)鈣膳食干預(yù)時(shí)，也應(yīng)考慮不同基因型的影響，以便確定哪種基因型人群在補(bǔ)鈣過程中會(huì)獲得最大益處，而哪些基因型人群獲益不大、甚至一點(diǎn)效果也沒有，以便有針對性補(bǔ)鈣；而對補(bǔ)鈣效果不明顯的那些基因型人群，那么應(yīng)采取