年產12億顆氨芐西林膠囊(025g顆)的車間設計畢業設計(編輯修改稿)

　

【文章內容簡介】 體生產需要，進行的一些改造和完善。 9 設備選型 在制劑生產中 ，設備對工藝的先進性，對潔凈影響都很大。對設備的選擇除了材質外，還要盡量選擇密閉、自動化、聯動化，以減小操作工序和操作人員，清除污染來源，并且設備一定要便于清洗和拆除，這樣才符合 GMP 要求。 根據 GMP 規范，對于本產品的制劑車間所需要的設備的應滿足以下規定：①潔凈室內應采用具有防塵、防微生物污染物的設備和設施；②設備的容量盡可能與生產的批量相適應；③設備保溫層表面必須平整、光潔，不得有顆粒性物質脫落，表面宜用金屬外殼保護；④對產生噪聲、振動的設備，應分別采用消聲、隔震裝置，改善操作環境；⑤與藥物直接接觸的干 燥空氣、壓縮空氣、惰性氣體等均應設置凈化裝置；⑥設備應滿足產品驗證的有關要求，合理設置有關參數的測試。 制劑車間的布置 根據 GMP 規范，設計應遵循的原則有：①車間應按工藝流程合理布局，布置合理、緊湊，有利于生產操作，并能保證對生產過程進行有效的管理；②車間布置要防止人流、物流之間的混雜和交叉污染，防止原材料、中間體、半成品的交叉污染和混雜。做到人流、物流協調，工藝流程協調，潔凈級別協調；③車間應設有相應的中間貯存區域和輔助車間；④廠房應有與生產量相適應的面積和空間，建設結構和裝飾要有利于清潔和維護 ；⑤車間內應有良好的采光、通風，按工藝要求可增設局部通風。 空調凈化系統 其首要任務是控制室內浮游微粒及細菌對生產的污染，使室內的生產環境的空氣潔凈度符合工藝要求，根據 GMP 對潔凈廠房的環境控制要求，做出相應措施。據藥品生產環境對潔凈度的具體分區，并確定換氣次數。確定其他環境參數，如溫度與濕度、潔凈壓力、噪聲、新風量等。 10 第二章 工藝 流 程設計 工藝規定 （ 1） 為了保證膠囊劑生產質量，防止生產環節對膠囊劑的污染，生產區域必須滿足規定的環境參數標準。 （ 2） 膠囊劑生產區域應以空氣潔凈度為主要控制對象，同時還要應對其溫度、濕度、新鮮空氣量、壓差、照度、噪聲等做出必要的規定，且要對其進行驗證以滿足 GMP 標準。生產過程中對明膠的配制、膠囊殼的厚度、重量以及溫度、干燥時間等的控制都是嚴格、精密的。 工藝設計參數 生產規模： 億顆 /年 生產計劃： 1— 12 月生產生膠囊劑 產品規格：硬膠囊劑（ ） 反應條件參數：年生產時間 : 20xxh(250 天， 1 天 1 班：每班 8h) 11 工藝研究 工藝 流程圖 圖 氨芐西林膠囊工藝流程圖 [4] 工藝流程 原輔材料的粉碎與過篩 如果原輔材料粒度過粗或結晶晶型系等，投料前均應粉碎過篩，粉末應通過原輔料 粉碎 粗篩 精篩 配料 消毒 消毒 裝囊 包裝 填充物制備 （粉末、顆粒、小丸等） 外包裝 入庫 空心膠囊 內包裝材料 外包裝材料 30 萬級 12 100 目以上的篩網，以達到對細度的要求。否則，混料不均勻，主藥含量很難合格。 有的原輔材料如淀粉，細度雖合乎要求，但淀粉內部含有小黑點，麩皮等雜質，肉眼又不好檢查，只有通過 100～ 120 目振動篩，才能將雜質除去。 （ 1）粉碎的目的：粉碎可以減小粒徑，增加比表 面積，這對于制劑加工操作和制劑質量都有重要的意義，所以粉碎是藥物制劑工程的一個重要單元操作。 （ 2）粉碎的方法：就設計要求，在此就只介紹濕法粉碎，濕法粉碎是指藥物中加入適量水或其他液體進行研磨粉碎的方法。此法可減少粉塵飛揚，刺激性和有毒藥物粉碎多用此法，液體也可減少物料的黏附性而提高研磨粉碎效果。 （ 3）篩分的目的是為了得到有較均勻粒度的物料，篩分過程可用于直接制備成品，也可用于中間工序。它對藥品質量以及制劑生產的順利進行都有重要的意義。篩分法操作簡單，經濟而且分級精度比較高。將不同粒度的混合物 料按粒度大小進行分離的操作稱為分級。 配料混合 廣義上把兩種以上的物質均勻混合的操作統稱為混合。其中包括固 — 固、固— 液、液 — 液等組分的混合，通常將固 — 固粒子的混合簡稱為混合；將大量固體和少量液體的混合叫捏合；將大量液體和少量不溶性固體或液體的混合（如混懸劑、乳劑、軟膏劑等混合過程）稱為勻化。 混合是制劑工藝中的基本工序之一，其目的在于使藥物各組分在制劑中均勻一致。混合結果影響制劑的外觀質量和內在質量。如在片劑的生產中，混合不好會出現斑點，崩解時限、強度不合格、影響藥效等，特別是含量非常低 的毒性藥物、長期連續服用的藥物、有效血藥濃度和中毒濃度接近的藥物等情況，主藥含量不均勻對制劑生物利用度及治療效果會帶來極大的影響，甚至帶來危險。因此，合理的混合操作是保證制劑質量的重要操作之一。 混合機內粒子的運動非常復雜，混合機理概括起來由 Lacey(1954)提出的三種運動方式： ①對流混合：在機械轉動下固體粒子群體產生大幅度位移時進行的總體混合。 ②剪切混合：由于粒子群內部力的作用結果，在不同組成的區域間發生剪切作用而產生滑動面，破壞粒子群的凝聚狀態而進行的局部混合。 13 ③擴散混合：相鄰離子間產 生無規則運動時相互交換位置而進行的局部混合。 上述三種混合方式在實際的操作過程中并不相互獨立進行，只不過所表現的程度大小不同而已，例如水平轉筒混合器內以對流混合為主，而攪拌混合器內以強制的對流與剪切混合為主。一般來說在混合開始階段以對流與剪切為主導，隨后擴散作用增加。必須注意，以剪切和擴散作用混合不同粒徑的自由流動粉體時常伴隨分離，影響混合。實驗室常用的混合方法有攪拌混合、研磨混合、過篩混合。在大批量生產中的混合過程多采用攪拌或容器旋轉使物料產生整體和局部的移動而達到混合目的。 在混合機里多 中固體物料進行混合時時往往伴隨著離析現象。離析是于粒子混合的相反過程，妨礙良好混合，也可使混合好的混合物料重新分層，降低混合程度。在實際的混合操作中影響混合速度和混合度的因素很多。使混合過程更為復雜，很難用一個因素來考察。總的來說可以分為物料因素設備因素和操作因素。 干燥 干燥是利用熱能使物料中的濕分（水分或其他溶劑）汽化，并利用分流或真空帶走汽化濕分而獲得干燥產品的操作，干燥除去的濕分多數為水，一般用空氣作為帶走濕分的氣流，用于物料干燥的加熱方式有：熱傳導、對流、熱輻射、介電等，干燥是制劑生產 的重要單元操作，干燥便于物料加工、運輸、貯藏和使用，保證藥品質量，提高藥物穩定性。 干燥原理：在對流干燥過程中，濕物料與熱空氣接觸，熱空氣將熱能傳至物料表面，再由表面傳至物料內部，這是一個傳熱過程，同時濕物料受熱量后，其表面水分首先汽化，物料內部水分以液態或汽態擴散到物料表面，并不斷向空氣主體汽化，這是一個傳質過程。因此，物料的干燥是一個傳熱和傳質同時進行的過程。 干燥的方法：按操作方式分類為間歇式、連續式；按操作壓力分類為常壓式、真空式；按加熱方式分類為傳導干燥、對流干燥、輻射干燥、介電加 熱干燥。 過篩、整粒與總混 過篩（篩去結塊）、整粒（加入潤滑劑，增加顆粒流動性）后混合。 膠囊填充 硬膠囊劑是有囊身、囊帽緊密配合的空膠囊（膠殼），內填充各種藥物而成 14 的制劑。其制備過程可分為空膠囊的制備和填充物料的制備、填充、封口等工藝過程。空膠囊呈圓筒形，由大小不同的囊身、囊帽兩節密切套合而成，是以明膠為主要原料另加入適量的增塑劑，食用色素和遮光劑、防腐劑等制成。其大小規格有： 000,00,0,1,2,3,4,5 八種。膠囊可制成各種色澤和透明或不透明的，以使制成的膠囊劑具有不同的外 觀，借以識別特殊的混合內容物。膠囊填充藥物后應密閉以保證囊體和囊帽不分離。 （ 1）膠囊劑的制備：空膠囊中主要成型材料是明膠。生產中常用堿法明膠，以骨骼為原料制成的骨明膠質堅性脆，以豬皮為原料制成的豬皮明膠可塑性好，生產中常將骨膠和皮膠混合使用，其制備的膠囊較為理想。為增加其堅韌性與可塑性，可加入適量的甘油、山梨醇、 CMCNa、 HPC、油酸酰胺磺酸鈉等；為減小其流動性、增加膠凍力，可加增稠劑瓊脂等；對光敏感的藥物，可加遮透劑二氧化鈦（ 2%～ 3%）；為增加美觀，便于鑒別，可加入檸檬黃、胭脂紅等食用染料做 著色劑；為防止膠囊在存儲中霉變，可加入防腐劑尼泊金等。必要時亦可加入芳香性矯味劑。當然，不是任一種空膠囊都必須有以上組分，而應根據目的要求選擇。 根據膠殼的組成不同，膠囊分為三種；無色透明的（不含色素及二氧化鈦）、有色透明（含色素但不含二氧化鈦）及不透明的（含二氧化鈦）。 空膠囊的生產過程：溶膠→蘸膠（制坯）→干燥→脫模→截割→（囊體與囊帽）套合等工序。操作環境的溫度應該為 10～ 25℃，相對濕度為 35%～ 45%，空氣潔凈度為 10000 級，由自動化生產線完成。空膠囊含水量 14%～ 15%為宜，除 可用各種顏色區別外，還可在每個空膠囊上印字，以便識別。 （ 2）空膠囊的規格與質量 [5]：空膠囊的質量與規格均有明確規定，共有 8 種規格，隨著號數由小到大，容積由大到小。見下表 ： （ 3）空膠囊規格的選用：市售的口服空膠囊，常用的為 0～ 5 號。一般常用藥物的填充多用空膠囊容積控制，故應按藥物規定劑量所占容積選擇最小的空膠囊。由于藥物的密度、晶態、顆粒大小不同，所占的容積亦不同，因此，一般宜先測定待填充物料的堆密度，然后根據應裝劑量計算該物料的容積，以決定選用膠囊的號數。也可用圖解法找到所需空膠囊的 號數。通常采用初算容量、劑量，然后憑經驗試裝來選用膠囊。 15 處方組成：硬膠囊一般是填充粉狀藥物或顆粒狀藥物 表 常規空膠囊的號數與容積 空膠囊號數 0 1 2 3 4 5 容積（ ml） 藥用明膠硬膠囊各型號的規格尺寸按 GB13731— 92 要求，見下表； 表 藥用明膠硬膠囊規格尺寸（ GB13731－ 92）， mm 長 度 壁厚及壁厚均勻度 口部外徑 基本尺寸 極限 偏差 壁 厚 每粒 均勻 度 基本尺寸 極限偏差 基本 尺寸 極限 偏差 0 帽 優等品 177。 一等品 177。 合格品 177。 ～ 優等品 177。 一等品 177。 合格品 177。 優等品 177。 一等品 177。 合格品 177。 ～ 177。 體 ～ ～ 1 帽 ～ ～ 體 ～ ～ 2 帽 ～ ～ 體 ～ ～ 3 帽 ～ 體 ～ 4 帽 ～ 體 ～ 5 帽 ～ 體 ～ （ 4）藥物的填充：膠囊劑的填充方法分手工填充法和機械填充法。手工填充法效率低，重量差異大。生產中一般用機械填充。生產應在溫度為 25℃左右和相對濕度為 35%～ 45%的環境中進行，以保持膠殼含水量不致有大的變化。除少量制備時用手工填充外，大量生產時常用自動填充機。將藥物與賦形劑混均，然 16 后放入飼料器用填充機械進行填充。此混合粉狀物料應具有適宜的流動性，并在輸送和填充過程中不分層。目前填充機的式樣雖很多，但操作步驟都包括排列、校準方向、分離、填充和套合七步。 （ 5）封口：空膠囊的囊身與囊帽套合方式有平口和鎖 口兩種。生產中一般使用平口空膠囊，此種套合不如鎖口套合密封性好，故須封口。填充藥物后，為了防止泄漏，常用帶封方法封口。封口的材料常用制備空膠囊時相同濃度的明膠溶液（如明膠 20%、水 40%、乙醇 40%的混合液；也可用平均分子量 40000 的%，聚乙烯聚丙二醇共聚物 %、乙醇 %的混合液；或苯乙烯馬來酸共聚物 %、乙醇 %的混合液。還可用超聲波使膠囊封口），保持膠液 50℃，封腰輪部分浸在膠液內，旋轉時帶上定量膠液，使囊帽與體套合處封上一條膠液，烘干。 經膠囊拋光機去除膠囊外壁粘 連的藥粉。 包裝 目前，藥品膠囊劑包裝都向板片式包裝方向發展，為保證使用和存放的方便，要求板片式包裝具有透明、隔水，遮光的功能。 膠囊劑其包裝雖然有各種類型，但不外乎有如下三類：條帶狀（ Strip）包裝、泡罩式（ blister）包裝（ PTP）、瓶包裝或袋之類的散包裝。 膠囊劑包裝線，是以膠囊罐封機等起步，如下圖： 圖 膠囊泡罩式（ PTP）包裝自動線 膠囊劑主要采用玻璃瓶與塑料瓶兩種包裝，在采用塑料瓶時向計 數填裝機供應塑料瓶之前要經過一道預備工序：空氣清洗。瓶子的容量最小是 10 片，大的可達 500 片、 1000 片，因此為了封瓶計數和填裝的自動化，一定要按不同的品種和容量分別采用專用設備。在膠囊劑計數和裝填機之后通常還裝有棉塞