湖北省科技型中小企業創新項目申報書-資料下載頁

【導讀】袁袀芄莀蕆膇芆蒆肅莂薄蒆螄膅蒀蒅袇莀莆蒄罿膃節薃肁羆薁薂螁膁薇薁羃羄蒃薀肆芀荿薀螅肅芅蕿袈羋薄薈羀肁葿蚇肂芆蒞蚆螂聿芁蚅襖芅膇蚄肇肇薆蚄螆莃蒂蚃袈膆莈螞羈莁芄蟻肅膄薃螀螃羇葿蝿裊膂蒞螈羇羅芁螈螇膁芇螇衿肅薅螆艿蒁螅肄肂莇螄螄芇芃袃袆肀薂袂羈芅蒈袂肁肈莄袁袀芄莀蕆膇芆蒆肅莂薄蒆螄膅蒀蒅袇莀莆蒄罿膃節薃肁羆薁薂螁膁薇薁羃羄蒃薀肆芀荿薀螅肅芅蕿袈羋薄薈羀肁葿蚇肂芆蒞蚆螂聿芁蚅襖芅膇蚄肇肇薆蚄螆莃蒂蚃袈膆莈螞羈莁芄蟻肅膄薃螀螃羇葿蝿裊膂蒞螈羇羅芁螈螇膁芇螇衿肅薅螆艿蒁螅肄肂莇螄螄芇芃袃袆肀薂袂羈芅蒈袂肁肈莄袁袀芄莀蕆膇芆蒆肅莂薄蒆螄膅蒀蒅袇莀莆蒄罿膃節薃肁羆薁薂螁膁薇薁

　　

【正文】 歷） 91 年畢業，曾在多家公司從事技術與生產管理， 10 多年的技術開發與技術管理經驗，曾獨立完成過兩個品種 葡萄酸依諾沙星、鹽酸伐昔洛韋 的小試、中試及量產的工作。 姓名 李莉娥 身份證件號碼 420500650308112 學歷 碩士 所學專業 藥學 與企業之間的關系 董事 畢業學校 同濟醫科大學 手機 13972026709 通訊地址 宜昌市花艷路 2 號 ,宜昌天仁藥業有限公司 自我陳述（經歷） 從畢業就在原宜昌藥廠從事技術與質量管理工作，曾主管過宜昌制藥廠質量部、宜昌制藥廠研究所、曾任宜昌制藥廠總工程師。現任人福藥業總工程師，天仁藥業董事。具有豐富的藥品開發、質量管理經驗，是宜昌市市管專家。 姓名 李曉鋒 身份證件號碼 420502197904041113 學歷 大專 所學專業 化學工程及工藝 與企業之間的關系 全職 畢業學校 三峽大學 手機 15871585935 通訊地址 宜昌市花艷路 2 號 ,宜昌天仁藥業有限公司 自我陳述（經歷） 2020 年 在深圳某化工廠 參加工作 ，主要從事項目的研究開發工作，有 6 年 項目開發 、工藝完善和管理經驗。 2020 年進入本公司，從事新藥研究開發工作。 姓名 徐曉曦 身份證件號碼 420503198407242361 學歷 大學 所學專業 藥學 與企業之間的關系 全職 畢業學校 湖北中醫學院 手機 13477103929 宜昌天仁藥業有限責任公司 17 通訊地址 宜昌市 花艷路 2 號 ,宜昌天仁藥業有限公司 自我 陳 述 （經歷） 2020 年 畢業 ，主要是在宜昌市建國醫院藥房負責麻醉藥品管理及藥品和藥品處方的發放。 2020 年進入本公司，主要是負責新產品的研發，及舊產品的改進。 姓名 楊志禮 身份證件號碼 4206011947216112 學歷 大專 所學專業 藥學 與企業之間的關系 全職 畢業學校 湖北省藥檢?？茖W校 手機 13147276526 通訊地址 宜昌市花艷路 2 號 ,宜昌天仁藥業有限公司 自我陳述（經歷） 進入公司之前 ，一直在湖北藥廠工作 35 年，主要從事產品的研究開發工作，有十分豐富的新產品開發生產經驗，特別是在替米沙坦產品 生產工藝 上 改進大，成效顯著。 姓名 曹燕來 身份證件號碼 420503198003232319 學歷 大 專 所學專業 化學工程 與企業之間的關系 全職 畢業學校 三峽 大學 手機 13487232502 通訊地址 宜昌市花艷路 2 號 ,宜昌天仁藥業有限公司 自我陳述（經歷） 2020 年參加工作，一直從事化工產品的開發，生產工藝的管理。對 高分子和精細化工產品有豐富的開發經驗。熟悉各類化工生產設備。目前在本公司主要從事新藥的開發與試制和生產管理。 姓名 胥秋云 身份證件號碼 422322198309042112 學歷 大 學 所學專業 制藥 工程 與企業之間的關系 全職 畢業學校 武漢工 程大 學 手機 15997672874 通訊地址 宜昌市花艷路 2 號 ,宜昌天仁藥業有限公司 自我陳述（經歷） 2020 年在天仁藥業參加工作，事藥品生產 技術工作 。有著豐厚的專業知識。 宜昌天仁藥業有限責任公司 18 第二 章 項目技術方案 一、項目總體技術概述 （一）總體技術方案 項目所依據的技術原理 項目的反應原理是： 第一步：由 2正丙基 4甲基 6（ 1甲基苯并咪唑 2基）苯并咪唑與 4溴甲基聯苯 2氰縮合，生成氰基化合物 。 第二步： 氰基化合物經水解、精制得到替米沙坦。 項目的化學反應方程式 為： NNN HNC H3CH3CH3 + BrH 2CCNDMF, 碳酸鉀 NNNC H 3CH 3CH 3CN NNNC H 3CH 3CH 3C O O H 乙二醇 , 叔丁醇鉀 宜昌天仁藥業有限責任公司 19 主要技術與性能指標 項目主要工藝技術： （ 1） 縮合反應 叔丁醇鉀（ 5Kg，以鉀計算），溶于 90KgDMSO 的 300L 反應罐中，攪拌下加入 5Kg 雙咪唑 ， 5Kg 溴基聯苯 ,室溫攪拌 30 小時， TLC 檢測終點。反應結束后 ,將反應液慢慢倒入裝有 200Kg 冰水的 500L 搪瓷罐中，乙酸乙酯（ 25Kg 3）提取，合并乙酸乙酯，用飽和食鹽水（ 30Kg 3）洗滌后，再用 2N 的鹽酸（ 25L 3） 提取（產物被提取到水層，乙酸乙酯中為雜質棄之），水層在冰水冷卻下，用 2N 氫氧化鈉調 PH=4，水層用乙酸乙酯（ 20Kg 3）提取，合并有機層，用飽和食鹽水（ 20Kg 3）洗滌，無水硫酸 鈉 干燥，過濾 ,濃縮 ,殘余物加入乙醇（ 20L）攪拌 小時，加入無水乙醚（ 50L），攪拌 小時，離心，少量乙醚洗，得中間體 TM1。 收率 %。 TM1— 4’（ 2丙基 4甲基 6（甲基苯并咪唑 2基）苯并咪唑 1甲基）聯苯 2羧酸甲酯 。 （ 2）水解回流 取 溶于 10%的氫氧化鉀溶液 55Kg 中，加入甲醇 48Kg， 6570℃回流 3 小時， TLC 檢測終點。減壓 5860℃濃縮， 殘余物加入純化冰水 100Kg，冰水冷卻下，用濃鹽酸調 PH=45，離心，水洗，干燥 5 小時得粗品 TM2。收率 70.%左右。 TM2— 4’（ 2丙基 4甲基 6（甲基苯并咪唑 2基）苯并咪唑 1甲基）聯苯 2羧酸 。 （ 3）精制 粗品 5Kg 用二氯甲烷 90Kg 攪拌溶解，加入 767 活性碳 脫色 30 分鐘，抽濾除去活性碳，濾液 4060℃ 濃縮，蒸出約 70Kg 二氯甲烷，加入 95%乙醇50Kg，攪拌 30 分鐘后，放料入周轉桶中，冷卻析晶，離心，少量無水乙醇洗，120℃ 干燥 5 小時、篩粉混合得成品 ，收率 68%。 項目的主要 質量指標： 檢驗項目 標準規定 性狀 應以白色或類白色結晶性粉末 鑒 別 紫外光譜 應在 295nm 的波長處有最大吸收 高效液相色譜 高效液相色譜圖中供試品主峰保留時間應與對照品一致，紅外光吸收圖譜應與對照品圖譜一致。 宜昌天仁藥業有限責任公司 20 檢 驗 氯化物 不得過 % 硫酸鹽 不得過 % 有關物質 不得過 % 乙酸乙酯 不得過 % 二氯甲烷 不得過 % 甲醇 不得過 % N’ N二甲基甲酰胺 不得過 % 干燥失重 不得過 % 熾灼殘渣 不得過 % 重金屬 不得過百萬分之二十 含量測定 按干燥品計算，含替米沙坦不得少于 % 項目擬執行的質量標準類型、質量標準名稱 國家食品藥品監督管理局批準的該產品的質量標準 .YDH15602020 （二）項目 創新內容 工藝創新 一、 工藝對比 國內目前生產企業較多使用的 工藝 路線 描述 ： 2正丙基 4甲基 6（ 1甲基苯并咪唑 2基）苯并咪唑與 4溴甲基聯苯 2羧酸甲酯縮合，經水解、精制得到替米沙坦。 具體 生產工藝 （ 1）縮合反應 叔丁醇鉀（ 5Kg，以鉀計算），溶于 90KgDMSO 的 300L 反應罐中，攪拌下加入5Kg 雙咪唑 ， 5Kg 溴基聯苯 ,室溫攪拌 30 小時， TLC 檢測終點。反應結束后 ,將反應液慢慢倒入裝有 200Kg 冰水的 500L 搪瓷罐中，乙酸乙酯（ 25Kg 3）提取，合并乙 宜昌天仁藥業有限責任公司 21 酸乙酯，用飽和食 鹽水（ 30Kg 3）洗滌后，再用 2N 的鹽酸（ 25L 3） 提?。óa物被提取到水層，乙酸乙酯中為雜質棄之），水層在冰水冷卻下，用 2N 氫氧化鈉調PH=4，水層用乙酸乙酯（ 20Kg 3）提取，合并有機層，用飽和食鹽水（ 20Kg 3）洗滌，無水硫酸 鈉 干燥，過濾 ,濃縮 ,殘余物加入乙醇（ 20L）攪拌 小時，加入無水乙醚（ 50L），攪拌 小時，離心，少量乙醚洗，得中間體 TM1。 收率 %。 TM1— 4’（ 2丙基 4甲基 6（甲基苯并咪唑 2基）苯并咪唑 1甲基）聯苯 2羧酸甲酯。 （ 2）水解回 流 取 溶于 10%的氫氧化鉀溶液 55Kg 中，加入甲醇 48Kg， 6570℃ 回流3 小時， TLC 檢測終點。減壓 5860℃濃縮， 殘余物加入純化冰水 100Kg，冰水冷卻下，用濃鹽酸調 PH=45，離心，水洗，干燥 5 小時得粗品 TM2。收率 70.%左右。TM2— 4’（ 2丙基 4甲基 6（甲基苯并咪唑 2基）苯并咪唑 1甲基）聯苯 2羧酸。 （ 3） 精制 粗品 5Kg 用二氯甲烷 90Kg 攪拌溶解，加入 767 活性碳 脫色 30 分鐘，抽濾除去活性碳，濾液 4060℃ 濃縮，蒸出約 70Kg 二氯甲烷， 加入 95%乙醇 50Kg，攪拌 30 分鐘后，放料入周轉桶中，冷卻析晶，離心，少量無水乙醇洗， 120℃ 干燥 5小時、篩粉混合得成品 ，收率 68%。 該產品的總收率 %。 我公司工藝路線描述 ： 2正丙基 4甲基 6（ 1甲基苯并咪唑 2基）苯并咪唑 與 4溴甲基聯苯 2氰縮合 ，經水解、精制得到替米沙坦。 具體 生產工藝 （ 1） 縮合反應 將雙咪唑 10Kg 投入裝有 110Kg DMF 的 500L 反應釜中 , 開攪拌 ,將溴基聯苯 溶入溶液中 ,然后再加入碳酸鉀 ，常溫攪拌反應 14 小時， TLC 檢測反應終點。反應結束后， 抽濾， 濾液下次套用。 用少量純化水洗滌濾餅，將濾餅投入 500L罐中，用乙酸乙酯 120Kg，攪拌 1 小時 。離心，少量乙酸乙酯洗滌，將濾餅于 60℃烘干 2小時得氰基化合物 ，收率 98%101%。 （ 2） 水解 宜昌天仁藥業有限責任公司 22 氰基化合物 25Kg與 338Kg乙二醇混合 ,然后加入 25Kg叔丁醇鉀回流 15小時 ,TLC檢測反應終點 ,反應結束后 ,將反應液抽入 1000Kg 水中攪拌 ,滴加甲酸，調 PH=2~3 之間時停止，有大量固體析出 ,抽濾 ,大量純化水洗滌，挖出濾餅 ,鋪盤在 100℃溫度下 ,干燥 5小 時 ,即得 TMST 粗品 ,收率 96%左右 。 （ 3） 精制 稱 8KgTMST 粗品投入 300L 反應釜內 ,加 80 Kg 二氯甲烷 ,加 %甲醇 16Kg,攪拌溶解后 ,加 767 針用活性炭 ，常溫攪拌 60 分鐘 ,除去活性炭 ,向濾液中再加%甲醇 ,抽入精干包中的結晶罐，常壓升溫加熱 ,濃縮除去二氯甲烷 , 當蒸出溫度升到 40℃ ~60℃時即可終止濃縮 ,用甲酸調整溶液 PH 值到 5 左右，升溫回流 70 分鐘后，放料入結晶桶 冷卻結晶 ,離心 , 離心甩出的母液回收。用大量純化水洗滌離心機中的物料后 ,將物料離心 1 小時。 收率 94%左右 。 該產品總收率 89%。 二、 創新點 優化生產工藝，反應條件易控制，操作 流程大大簡化 ，原料價廉易得； 我公司的 工藝在縮合反應后處理操作簡單，并且所使用的輔料減少了無水硫酸鈉、 飽和食鹽水、大量的氫氧化鈉溶液、無水乙醚、鹽酸等。只使用純化水和乙酸乙酯，使 產品質量提高，收率大大提高； 整個生產過程時間縮短，提高了勞動生產率，降低了能耗； 落后的工藝 使用了大量的易燃、有毒溶劑，特別是乙醚為易燃物，因燃點很低能和空氣形成