第十章醫藥與中間體-資料下載頁

　　

【正文】 1. 胃腸道反應 2. 水楊酸反應 3. 凝血障礙 4. 過敏反應 5. 瑞氏綜合征 ?胃腸道反應 直接刺激 – 惡心 ， 嘔吐 ， 上腹不適 長期使用 胃黏膜損傷 （ 糜爛性胃炎 ， 胃潰瘍 ， 上消化道出血 ） ?水楊酸反應 劑量過大 （ 5g/d） 時 ， 可出現頭痛 、 眩暈 、 惡心 、 嘔吐 、耳鳴 、 聽力減退 ， 總稱水楊酸反應 ， 是水楊酸中毒的表現 。 應立即停藥 、 靜滴碳酸氫鈉堿化尿液 ， 加速排泄 。 ? 凝血障礙 1. 出血傾向多見 2. 有凝血障礙或出血傾向的病人；術前；產前等不宜 ? 過敏反應 1. 皮疹 2. 阿司匹林哮喘 3. 禁用于哮喘 、 蕁麻疹 、 鼻息肉患者 ?瑞氏綜合征 (Reye’ s syndrome) 少見 ， 但后果嚴重 兒童 ， 青年伴病毒性感染和發熱 慎用：水痘 ， 流行性感冒等病毒感染者 瑞氏綜合征 是一種以急性腦病合并內臟脂肪變性為特點的 綜合征 ?成鹽 阿司匹林的結構修飾的方法： ?成酰胺 ?成酯 ?其他 2） .苯胺類藥 3） .吡唑酮類 這類藥物具有明顯的解熱鎮痛和一定的抗炎作 用 ,一般用于高熱和鎮痛 ,由于該類藥物過敏反應 多 ,對造血系統毒性較大 ,因而限制了他們的臨床 應用 . 本品用于各種發熱的解熱 ,還可以治療 急性關節炎和風濕以及頭痛等 . 新藥研究的途徑與新方法 一 .途徑：發現先導化合物，進而進行結構修飾。 先導化合物的尋找： ?從天然資源中篩選先導化合物 * ?組合化學 ** ?活性代謝物中發現先導化合物 *** ?生命基礎過程研究中發現先導化合物 **** 二 . 新藥研究的新方法 * ** *** 4. 藥物劑型和給藥方法的創新 **** 地位 3 從內源件活性物質發現先導比合物 * O HO HC H O HC H 2 N H C H 3腎上腺素 青蒿素 ** 為了提高先導化合物的發現機率，從組合化學庫中篩 選先導化合物已受到重視。組合化學實際是以隨機篩 選為基礎的一種尋找新藥的高效形式，是以結構單元 的組合、連接為特征，平行、系統、反復的合成大量 化學實體、形成組合化學庫的合成技術。 有些藥物本身已有活性，在體內代謝后，能轉化為活性強、副作用小的代謝物，研究藥物代謝以發現活性代謝物也是尋找先導化合物的一種途徑。 *** 安定 代謝 β內酰胺酶使青霉素水解，設計了 β內酰胺酶抑制 劑青酶烷砜酸，它能與靶酶結合，使酶失活，當它與 青霉素類合并用藥，增強抗菌活性。 **** 國際上紛紛投入大量人力、物力和最新生物技術于 這一領域，目前為止，全世界共有約 400個分子水平 的藥物篩選靶點，隨著人類基因組的研究，在今后5～ 6年內，藥物先導化合物也將數倍于目前被發現的藥 物。我國也應加強藥物新靶點的研究，以促進我國 天然藥物的研究開發。顯然分子水平的藥物靶點， 有利于天然藥物單體或有效部位的研究，但中藥復 方及整體水平上發揮作用的中藥的靶點，有待進一 步研究。 * 分子生物學及基因克隆技術在未來的新藥研究中將發揮極其重要的作用。 越來越多的與人類疾病相似的動物模型通過轉基因動物或整體基因敲除建立起來，解決了許多過去難以解決的問題。 分子生物學技術的發展還為基因治療打下了基礎，21世紀將會出現更多的基因治療藥物，同時反義核酸藥物也得到很大進展，在不久的將來也將為治療某些基因引起的疾病發揮重要作用。 ** 藥物作用的靶分子結構明確后，借助計算機，通過有機化學、量子化學及立體化學計算，找出最佳的與靶分子結合的藥物分子結構。國外各大藥廠已普遍使用高通量篩選技術 (HTS)，國內也開始引進這一技術。這一方法可以做到大批量、快速篩選，目前一般已可達到每日篩選樣品數萬個。特別是這一方法與組合化學結合，組合化學是近年來化學合成領域里的革命性進展，通過特殊的手段和原理，一次合成成百上千個化合物，供藥理學篩選，使發現先導物的速度大大提高，完成了手工無法完成的大量工作。 *** 不同的劑型（即片劑、注射劑、膠囊劑等），可帶來完全不同的治療效果，因而往往制劑成本超過原料藥本身的成本，今后這一比例還將擴大。新的劑型包括提高藥物的吸收度（生物利用度）以減少服用量；可通過緩釋、控釋等長效劑型，延長服藥間隔，從原來 3～ 4次 /d服藥改為 1次 /d，甚至 1次 /周，大大方便患者，甚至改變經典的口服給藥方式，利用透皮吸收技術，通過皮膚表面給藥，達到簡便易行、長效的預期目標。又如胰島素長期以來均為注射給藥， 2～ 3次 /d，非常不便，今后可能通過滴鼻的方式，必將受到患者的歡迎。 我國新藥研究開發的主要進展 1994～ 1998年面向全國征集新藥研究 1 600多項，擇優支持240項。其中屬于重點項目資助的 80多項，包括 I類新藥 60多項。目前已獲國家 I類新藥證書的有 3項，已批準臨床試驗的 I類新藥有 18項，另有一批項目已完成或基本完成臨床前研究工作。有 15個項目已申請國際和國內專利，其中 3個項目獲國外化合物專利，另有 5個項目正擬申請國外化合物專利。 除支持研究創新藥物外，也支持了少數中藥復方的二次開發，亦取得了成效。復方丹參滴丸和銀杏制劑銀可靈已通過 FDA的新藥臨床申請，并允許在國內進行預臨床研究。 此外，為培養造就跨世紀醫藥研究人才，自 1994年設立了博士基金，支持了 75個專題，通過項目實施，涌現了一批中、青年學術帶頭人，不少已走上了領導崗位。 根據依托單位現有工作基礎，在篩選藥物的作用對象上各有側重，突出重點： 中國科學院上海藥物研究 所較全面地篩選包括抗感染、抗腫瘤、抗病毒、神經系統、免疫系統、生殖系統以及心血管系統等方面的藥物； 中國醫學科學院藥物研 究所主要針對心腦血管疾病、神經精神性疾病進行藥物篩選； 北京醫科大學藥學院 側重抗腫瘤藥及免疫藥物的篩選；中國醫學科學院醫藥生物技術研究所 主要從微生物來源篩選抗腫瘤、抗病毒、抗耐藥細菌的抗生素及各種生理活性物質；福建微生物研究所 側重小單孢菌來源的藥物篩選；此外，多探索新藥篩選工作的新模式，支持研究院所與企業合作的新逆行機制，組建了由 中國藥科大學與新華藥廠合作 的 “ 新中新藥篩選重點實驗室 ” 。 2 啟動籌建了 6個新藥篩選中心和重點實驗室 3個中心分別設在軍事醫學科學院毒物藥物研究所、 上海醫藥工業研究院、中國藥品生物制品檢定所； 3 個實驗室分別設在廣州醫藥工業研究所、浙江醫學 科學院、沈陽藥科大學與沈陽化工研究院合建。 3 籌建了 3個新藥安全評價研究 中心（ GLP）、 3個 GLP重點實驗室 1994年分別在上海醫科大學中山醫院及華山醫院、哈爾 濱醫科大學、北京醫科大學臨床藥理研究所籌建心血管 藥物和抗感染藥物臨床試驗研究中心，以后又陸續在北 京協和醫院、醫科院阜外醫院及腫瘤醫院、廣東中山醫 科大學腫瘤醫院、廣東省中醫院和中國中醫研究院西苑 醫院分別籌建綜合性多學科、心血管、腫瘤和中藥的臨 床試驗研究中心。 4 籌建了 10個新藥臨床試驗研究中心（ GCP） “ 九五 ” 期間在上海、廣東啟動組建了兩個 “ 國家中藥 制藥工程技術研究中心 ” ，專門從事中成藥的制藥新 技術、新制劑的工程化研究和產業化拓展。幾年來中 心在中成藥的提取、分離、純化工藝、制劑等新技術 應用方面作了許多研究，取得一些進展。 5 推動中藥現代化