臨床藥物治療學課件-資料下載頁

　　

【正文】 離度進而影響它們的吸收。固體藥物必須首先溶解于體液中，才能進行跨膜擴散。某些抗真菌藥物如酮康唑和伊曲康唑要在胃內的酸性環境中充分溶解，進而在小腸中吸收。升高胃內 pH值的藥物，如質子泵抑制劑、 H1受體阻斷劑和抗酸藥，可顯著減少這些藥物的吸收，降低血藥濃度。例如雷尼替丁和酮康唑合用可使酮康唑的血藥濃度．時間曲線下面積 (Auc)減少 50％以上。有報道指出，升高胃內pH值的藥物可導致酮康唑治療無效。此時宜改用氟康唑，因其吸收不受 pH值影響。 ? 大多數溶解在體液中的藥物都是以解離型和非解離型混合存在的。非解離型藥物脂溶性較高，容易通過細胞膜，而解離型藥物脂溶性較低，難以通過細胞膜。因此改變胃腸道 pH值的藥物，能影響目標藥的解離度進而影響其吸收。如抗酸藥使弱酸類藥物 (如水楊酸類、呋喃妥因、磺胺類、巴比妥等 )的解離度增大，可阻礙其吸收。由于抗酸藥升高胃腸道 pH值的作用多比較短暫，因此可間隔 2～ 3小時服用抗酸藥與其他藥物，將這種影響減小至最低程度。 2．胃腸運動的影響 改變胃排空或腸蠕動速度的藥物能影響其他口服藥的吸收。 大多數藥物主要在小腸通過被動擴散方式而吸收。 胃排空速度的變化通常僅影響藥物吸收的速率，而不影響吸收程度。如果要求口服藥物能快速起效 (如口服鎮痛劑時 )，則胃排空速度的影響會比較重要。加速胃排空的最好辦法是空腹時用至少 200ml水送服藥物，并保持直立體位。許多藥物可減慢胃排空，如抗酸藥、抗膽堿藥和鎮靜催眠藥等，從而導致目標藥起效延遲。而甲氧氯普胺、西沙必利、多潘立酮則可加速胃的排空，從而使目標藥的血中藥峰濃度出現得更早更高。當藥物的起效速度不那么重要時，單純胃排空的變化一般并不會明顯影響藥物療效。但在胃的酸性環境中會被滅活的藥物 (如青霉素 G和左旋多巴 )例外，此時延緩胃排空的藥物可使這些藥物在胃酸中的暴露時間延長，從而降低其口服生物利用度。 ? 對乙酰氨基酚常被用來進行藥物吸收研究。因為它是一個弱酸藥 (pKa )，在胃液和腸液中均大部分以非解離型存在，其在人體的吸收速率直接與胃排空速率成正比。溴丙胺太林、阿片類均抑制胃排空，可減慢乙酰氨基酚的吸收速率，但不影響吸收程度。胃腸道促動力藥甲氧氯普胺，可加快對乙酰氨基酚的吸收速率，這一有利作用已在臨床上用于偏頭痛的治療。 ? 加快腸推進運動的藥物，會使溶解度低和本來難以吸收的目標藥 (如腸衣片，灰黃霉素 )來不及從腸道充分吸收即隨糞便排出。抑制腸推進的藥物則作用相反。例如地高辛緩釋制劑在腸道內溶解度較低，與抑制腸蠕動的溴丙胺太林合用，地高辛血濃度可提高 30％左右；如與促進腸蠕動的甲氧氯普胺等合用，可減少其吸收；如口服地高辛溶液，則溴丙胺太林對其吸收影響不大。 3．結合與吸附的影響 螯合作用 (chelation)是指胃腸道中的藥物發生不可逆的結合，生成了不溶解和難以吸收的絡合 (包括螯合 )物和復合物。例如含有二、三價金屬離子 (Ca2+、 Fe2+、 Mg2+、A13+、 Fe3+、 Bi3+ )的藥物可與四環素類抗生素發生絡合反應而嚴重影響其吸收。這些藥物中的金屬離子也可與喹諾酮類抗菌藥絡合，使后者的血藥濃度 時間曲線下面積 (AUC)減少 75％以上。這類相互作用可通過間隔 2小時以上先后給藥的措施加以避免，而不必換藥或增加目標藥的劑量。 ? 雙膦酸鹽類 (bisphosphonates)如依替膦酸鈉 (etidronate)、氯膦酸鈉 (clodronate)及阿侖膦酸鈉 (alendronate)在治療骨質疏松癥時常與鈣劑一同處方。有研究顯示，當這二種藥物同時服用時，二者的生物利用度均顯著降低，可導致治療失敗。這種影響可通過在二藥間留下足夠長的治療間隔而加以避免。比如可在 12周的療程中先服用 2周的依替膦酸鈉，再服 10周鈣劑。 ? 吸附劑也可使一些與其一同服用的藥物吸收減少。如活性碳、白陶土，還有陰離子交換樹脂如考來烯胺 ( choles tyramine)、考來替泊 (colestipol)。林可霉素與白陶土同服，其血藥濃度只有單獨服用時的 l／ 10。考來烯胺可減少普萘洛爾、地高辛、華法林、三環類抗抑郁藥、環孢素和甲狀腺素的吸收。這些相互作用同樣可采用間隔一段時間給藥的方法來加以避免。 4．對消化道的毒性作用 細胞毒類抗腫瘤藥物如甲氨蝶呤、卡莫司汀、長春堿等能破壞腸壁粘膜，從而妨礙其他藥物的吸收。接受這些化療藥物的病人，其合用的苯妥英或維拉帕米的吸收可減少 20％～ 35％，并導致這二藥的療效下降。 5．腸道菌群的改變 消化道的菌群主要位于大腸內，胃和小腸內數量極少。因此主要在小腸內吸收的藥物較少受到腸道菌群的影響。口服地高辛后，約在 10％的病人腸道中，地高辛能被腸道菌群大量代謝滅活。能抑制這些腸道菌群的藥物，如紅霉素、四環素類和其他廣譜抗生素可使地高辛血漿濃度增加一倍。 抗菌藥物也能抑制細菌水解那些隨膽汁分泌進入腸道的藥物結合物，從而減少活性原藥的重吸收，即抑制了這些藥物的腸肝循環。例如，抗生素可抑制口服避孕藥中炔雌醇的腸肝循環，導致循環血中雌激素水平下降，但尚不能確定這是否與少數婦女避孕失敗有關。 口服廣譜抗生素抑制腸道菌群后，還使維生素 K合成減少，可加強香豆素類抗凝藥的作用，應適當減少抗凝藥的劑量。 （二 )影響藥物分布的相互作用 藥物一旦被吸收，將分布到其作用部位引起效應。在這一過程中與其他藥物發生相互作用的主要機制是藥物從蛋白結合位點上被置換下來，使游離型藥物的濃度增加。此外，一個藥物也可通過影響另一藥物在組織中的分布量，從而影響它的消除。 1．競爭蛋白結合部位 藥物經吸收進入血循環后，大部分藥物或其代謝產物均不同程度地與血漿蛋白發生可逆性結合。一般而言，酸性藥物主要與血漿白蛋白結合。堿性藥物如三環類抗抑郁藥、利多卡因、丙吡胺和普萘洛爾等除與白蛋白結合外，還與 α 1酸性糖蛋白 (α 1 –acid glycoprotein)結合。當藥物合用時，他們可在蛋白結合部位發生競爭，結果是與蛋白親和力較強的藥物可將另一種親和力較弱的藥物從血漿蛋白結合部位上置換出來，使后一種藥物的游離型增多。由于只有游離型的藥物分子才有藥理活性，能被代謝與排泄，因此這種蛋白結合的置換可對被置換藥的藥動學與藥效學產生一定的影響。 ? 通過體外試驗很容易證明，許多藥物間均存在這種蛋白結合的置換現象。因此，過去一度認為它是臨床上許多藥物相互作用的一個重要機制。但近年來更仔細的研究得出結論：大多數置換性相互作用并不產生任何有臨床意義的后果。因為置換使游離型藥物增多，可被腎小球濾過和代謝的藥物也增多。這些置換下來的藥物很快離開血漿室，血中游離型藥物的濃度一般只經歷短暫的升高，便又重新恢復原有的平衡，所以通常并不致引起藥理效應的改變。 ? 通過體外試驗很容易證明，許多藥物間均存在這種蛋白結合的置換現象。因此，過去一度認為它是臨床上許多藥物相互作用的一個重要機制。但近年來更仔細的研究得出結論：大多數置換性相互作用并不產生任何有臨床意義的后果。因為置換使游離型藥物增多，可被腎小球濾過和代謝的藥物也增多。這些置換下來的藥物很快離開血漿室，血中游離型藥物的濃度一般只經歷短暫的升高，便又重新恢復原有的平衡，所以通常并不致引起藥理效應的改變。 ? 保泰松與華法林的相互作用研究是對蛋白結合置換現象的臨床意義進行重新認識的典型例子。早在 1959年以前就已認識到保泰松可以增強華法林的抗凝作用。隨后在體外研究中證實，保泰松可以將華法林從其血漿蛋白結合部位置換出來，據此認為任何非甾體類抗炎藥 (NSAID)均以這種方式增強華法林的抗凝作用。現在的研究認識到，這種相互作用是由于保泰松立體選擇性地抑制了華法林的代謝的結果。臨床上應用的華法林是R和 S兩種對映體的外消旋混合物，其中 S．華法林的抗凝作用比 R，華法林強 5倍。保泰松可以抑制強效的 s一華法林 (由CYP2C9／ 18催化 )的代謝，而誘導低活性的 R．華法林 (由CYPlA CYP3A4催化 )的代謝。這樣，表面上藥物總的半衰期不變 (于是過去認為是非代謝因素引起 )，但血漿中 s一華法林的比例、增大，因而抗凝作用增強。 ? 藥物在蛋白結合部位的置換反應能否產生明顯的臨床后果，取決于目標藥的藥理學特性，那些 j分布容積小、半衰期長和治療窗窄的藥物被置換下來后，往往發生藥物作用的顯著增強而容易導致不良的臨床后果。 表 因血漿蛋白置換而引起的藥物相互作用 相互作用藥 目標藥 (被置換藥物 ) 臨床后果 水楊酸類、呋塞米 甲苯磺丁脲等 低血糖 磺酰脲類口服降糖藥 水合氯醛 華法林 出血傾向 水楊酸類、呋塞米、 甲氨蝶呤 白細胞減少癥 磺胺類 乙氨嘧啶 奎寧 金雞納反應、 粒細胞減少 呋塞米 水合氯醛 出汗、臉潮紅、 血壓升高 維拉帕米 卡馬西平、苯妥英鈉 兩藥毒性增強 2．改變組織分布量 (1) 組織結合位點上的競爭置換：與藥物在血漿蛋白上的置換一樣，類似的反應也可發生于組織結合位點上，而且置換下來的游離藥物可返回到血液中，使血藥濃度升高。由于組織結合位點的容量一般都很大，這種游離濃度的升高通常是短暫的，但有時也能產生有臨床意義的藥效變化。例如奎尼丁能將地高辛從其骨骼肌的結合位點上換置下來，增高地高辛的血中濃度 (奎尼丁也能影響地高辛的腎臟排泄 )，引起毒性反應。 (2) 改變組織血流量 某些作用于心血管系統的藥物可通過改變組織血流量而影響與其合用藥物的組織分布。例如去甲腎上腺素減少肝血流量，使利多卡因在主要代謝部位肝臟的分布量減少，可明顯減慢該藥的代謝，使血藥濃度增高。而異丙腎上腺素增加肝臟血流量，可降低利多卡因血濃度。 (三 )影響藥物代謝的相互作用 影響藥物代謝的相互作用約占藥動學相互作用的 40％，是臨床意義最為重要的一類相互作用。這類相互作用主要涉及細胞色素 P450酶 (CYP)的誘導與抑制。有關細胞色素 P450酶的基本知識詳見第六章“遺傳藥理學與臨床用藥”。下表列出了常見的各種細胞色素 P450酶的底物、抑制劑和誘導劑。通過該表有助于推測涉及細胞色素 P450酶的藥物相互作用。當一個細胞色素 P450酶的底物與其誘導劑合用時，底物代謝加快，作用減弱；而與抑制劑合用時則相反。當一個藥物是某個細胞色素 P450酶的底物時，同時也可認為它是這種細胞色素 P450酶的抑制劑，雖然抑制強度不等。但反過來，細胞色素 P450酶的抑制劑不一定是其底物。例如奎尼丁是目前已知的 CYP2D6的最強的抑制劑，但它本身卻通過 CYP3A4代謝。 CYP 底物 誘導劑 抑制劑 1A2 咖啡因 茶堿 丙米嗪 利福平 煙熏食物 苯巴比妥 環丙沙星 諾氟沙星 伊諾沙星 2C9 S華法令 苯妥英 甲苯磺丁脲 利福平 氯霉素 2Ｃ 19 地西泮 奧美拉唑 美芬妥英 利福平 甲苯磺丁脲 表 主要細胞色素Ｐ 450酶的常見底物、抑制劑、誘導劑 2D6 氟西汀 普萘洛爾 普羅帕酮 不受誘導劑影響 奎尼丁 2E1 對乙酰氨基酚 氯唑沙宗 氟烷 乙醇 (長期 ) 異煙肼 雙硫侖 3A4 環孢素 特非那定 硝苯地平 胺碘酮 糖皮質激素 卡馬西平 利福平 苯妥英 酮康唑 紅霉素 西咪替丁 西柚質 1．酶的誘導 除 CYP2D6以外，所有的細胞色素P450酶均可被誘導。細胞色素 P450酶的誘導表現為DNA轉錄和酶蛋白合成的增加，這一過程一般需要數天或數周，取決于誘導劑的劑量、消除半衰期和相應酶的動力學特性。誘導劑的劑量越