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章新藥研究與開發(fā)概論-資料下載頁

2025-12-23 16:27本頁面

　　

【正文】物的 IC50為 15500 μM。按照結(jié)構(gòu)類型分為 4類，結(jié)構(gòu)為二芳基脲，環(huán)脲和環(huán)硫脲，氨基嘧啶和氨基三嗪，蝶啶二芳基脲氨基嘧啶和氨基三嗪蝶啶環(huán)脲和環(huán)硫脲以二芳基脲為先導(dǎo)物合成的羥基萘甲基氯苯基脲，IC50 = 44 μM。變換甲基氯苯片斷，合成了含有55個化合物的組合庫，得到的含吡啶基的分子IC50 = μM。再以 N,N′萘酚基吡啶基脲為先導(dǎo)物，合成了含有410個分子的組合庫，最終得到高選擇性的 CDK4抑制劑， IC50 = 42 nM。后者與 CDK4的復(fù)合物單晶，經(jīng) X線衍射分析，表明該抑制劑所處的位置與 ATP結(jié)合位點相同，證明了預(yù)期的結(jié)合模式 IC50 = 44 μM IC50 = μM 55個化合物的組合庫 410個化合物組合庫 IC50 = 42 nM （對 CDK2無活性） IC50 = μM （對 CDK2無活性）三、組合生物合成分子生物學(xué)和基因克隆技術(shù)的發(fā)展，使得科學(xué)家完全能夠?qū)㈤L時間的緩慢的進化過程，在短時間內(nèi)人為地再現(xiàn)或改變。通過對基因的不同組合方式，如混合、匹配、交換或突變，實現(xiàn)基因重組，并克隆到不同的生物體中，產(chǎn)生出新的酶系，從而催化生成新的代謝產(chǎn)物，這就是組合生物合成的基本原理組合生物合成（ Combinatorial biosynthesis）整合了基因重組技術(shù)與組合化學(xué)策略，將產(chǎn)生次級代謝產(chǎn)物的酶系編碼的基因克隆到微生物細胞中，由于產(chǎn)生了多種變異的酶系，這會使該微生物產(chǎn)生多種本不存在的物質(zhì)，即非天然的天然物質(zhì)，實現(xiàn)分子的多樣性。聚酮（ Polyketide）類化合物是一大類具有多樣性結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，大多是由放線菌或真菌產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物。許多聚酮化合物具有抗菌或抗癌活性，例如紅霉素、柔紅霉素（ Daunorubicin）、四環(huán)素、利福霉素（ Rifamycin）、放線紫紅素（ Actinorhodin）等。在結(jié)構(gòu)上聚酮可分為兩類：大環(huán)內(nèi)酯（ Macrolides）和多環(huán)芳香酮下面以紅霉素為例，說明聚酮的生物合成過程。紅霉素產(chǎn)生菌 Saccharopolyspora erythraea含有聚酮合酶（ Polyketide synthase， PKS）系，存在于 6個結(jié)構(gòu)單元（ Modules）中，每個結(jié)構(gòu)單元中含有多結(jié)構(gòu)域的酶系 [15]，聚酮合酶是催化該“組裝線”的多功能活性中心的酶系。每個結(jié)構(gòu)單元負責(zé)將丙二酸輔酶 A加到由丙酸輔酶 A開始鏈上，增加一個三碳單元。結(jié)構(gòu)單元無論是否含有酮還原酶，脫水酶和烯醇還原酶活性決定著鏈增長過程中對 β羰基的處置程度，即它的氧化水平。圖 45是聚酮合酶催化合成紅霉素的示意圖，是在6個功能單元的作用下，由丙酸、丙二酸等小分子經(jīng) Claisen樣縮合、還原、脫水等循環(huán)反應(yīng)，增長碳鏈，最后環(huán)合而成 6Deoxyerythronolide B，經(jīng)糖化生成紅霉素 A。四、組合生物催化謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH

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