生物制藥工藝學第二章緒論(參考版)

　　

【正文】 生物檢定法： 利用藥物的生物體的作用以測定其效價和生物活性的一中方法。 ? 《 國際藥典 》 對各國無法律約束力，僅供各國編纂藥典時作為參考標準。 ? 國際藥典 簡稱 Ph． Int，世界衛生組織（ WHO）為了統一世界各國藥品的質量標準和質量控制的方法而編纂的。 ? 日本藥局方 簡稱 ，現行版為第 ⅩⅣ 改正版(2022年 )。現對主要藥典加以介紹： ? 美國藥典 簡稱 ， 現行版為 XXⅥ 版 (2022年 )。 其它國家藥典 ? 世界上大約有 38個國家有自己的藥典，此外還有國際和區域性藥典。因此，對藥典以外的某地區的常用藥品、制劑的標準和規格，常制訂地區性的標準。新批準的藥物符合其質量標準，經過兩年試行期后，方可直接轉為部頒標準。 藥典與藥品標準 中國 國家藥典： 國家藥典的內容一般分為 凡例、正文、附錄 三大部分。 ? 我國最早的藥典是唐顯慶 4年 (公元 659年 )頒布的 《 新修本草 》 （ 人又稱 《 唐本草 》 ） ，是世界上最早的一部全國性藥典。 ? 藥典中收載藥效確切、副作用小、質量較穩定的常用藥物及其制劑，規定其質量標準、制備要求、鑒別、雜質檢查與含量測定等，作為藥品生產、檢驗、供應與使用的依據。 藥典的內容 ? 藥典 (pharmacopoeia)：是一個國家記載藥品規格、標準的法典。 三、 生物藥物質量的評價 一、生物藥物質量檢驗的程序與方法 基本程序： 取樣 → 鑒別 → 檢查 → 含量測定 → 寫出檢驗報告 取樣： 藥物的鑒別試驗： 藥物的雜質檢查： 藥物的安全性檢查： 藥物含量（效價）測定： 檢驗報告的書寫： 四、 藥物質量的標準 為了控制藥品質量，對藥品生產、儲存、供應及使用各個環節應有一個統一的質量標準要求，以便執法部門定期進行監控，使藥品質量的監管工作有法可依。 ?（三） GMP的三大要素： ?人為產生的錯誤減小到最低； ?防止對醫藥品的污染和低質量醫藥品的產生； ? 保證產品高質量的系統設計。 ? 操作方法應書寫成文，用詞簡潔明了。 ?所有操作方法均應明文規定，且知道達到預期效果。 ?藥品質量在多數情況下，不能通過外觀進行判斷，這種屬性決定了藥品生產以至使用，必須加強質量上的管理。 ? 藥品從本質來說， 對機體是一種異物，因此在使用方法上必須給予極大的關注。 ?制定 GCP的目的：保證臨床試驗過程規范，結果科學可靠，保證受試者的權益并保障其安全。 ?藥物臨床試驗管理規范（ GCP） ?GCP是 Good Clinical Practice的簡稱，即藥物臨床試驗管理規范。 – 接受、獲得受理號 – SFDA(或 FDA及其他）審核 – 工廠檢查、現場核查 – SFDA(或 FDA及其他）決定 六、上市及監測 ? IV期臨床研究和上市后監測 – 理解藥物的作用機理和范圍； – 研究藥物可能的新的治療作用； – 說明需要補充的劑量規格 ? 上市后的藥物副作用（ Adverse drug reaction, ADR) 報告 – 發現并在 15個工作日內報告 SFDA(或 FDA及其他） ? 年度報告 ? 藥品注冊管理辦法 ? 藥品生產質量管理規范 ? GLP 良好藥品試驗研究規范 ? GCP 良好藥品臨床試驗規范 二、生物藥物的科學管理 藥品的研制、生產、供應、臨床使用 全面質量控制 科學管理 制藥工藝：從發現 藥物上市 發現 臨床前 臨床 毒理 注冊 生產 GLP GCP GMP 化學藥物 生物藥物 中藥 劑型開發 過程開發 工業制藥工業制藥 技術開發技術開發 GLP— 藥物非臨床研究質量管理規范 GCP — 藥物臨床試驗質量管理規范 GMP — 藥品生產質量管理規范 ?藥品安全試驗規范（ GLP） ?GLP是 Good Laboratory Practice的簡稱，即藥品安全試驗規范，亦稱藥物非臨床研究質量管理規范。在 II期臨床試驗期間，最終的劑型被選擇和開發作 III期臨床使用并代表了提交 FDA上市申請的處方。 – 藥物從體內消除的比例及消除的速率和途徑 ? 藥物在生物樣品中的分離和測定 靈敏度 特異性 重現性 標準曲線 、 回收率 待測樣品測定 ? 藥動學參數測定 藥時曲線 主要參數 靜脈注射： t1/2(α) 、 t1/2(β) （分布）、 K1 K Vd（ 表觀分布容積 ）、 CL（ 藥物清除率） 、 AUC（ AUC: Area Under Curve ） 血管外給藥： Ka、 t1/ CL、 Vd、 Cmax（峰濃度）、 Tmax（達峰時間）、 AUC ? 藥物的分布 ? 藥物的排泄 ? 血漿蛋白結合 藥動學研究側重內容 處方研究 ? 物化性質 – 溶解度 – 分配系數 – 溶解速率 – 物理形態 – 穩定性 ? 擬定、研發最初處方 I期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。 生殖毒性試驗 短期致癌試驗： 哺乳動物培養細胞惡性轉化試驗 、 小鼠肺腫瘤誘發短期試驗 動物長期致癌試驗 致癌試驗 身體依賴性試驗： 自然戒斷試驗 替代試驗 催促試驗 誘導試驗 精神依賴性試驗 藥物依賴性試驗 生物學特性 —— 藥動學研究 ? ADME（吸收： absorption、分布： distribution、代謝： metabolism 及排泄 excretion ） ? 方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。 圍產期毒性試驗 設計： 孕中后期開始給藥，至產后 21d（小鼠）， 28d（大鼠），31d（兔）。 致畸敏感期毒性試驗 設計： 于胚胎器官形成期給藥，大鼠孕后 615d，小鼠 615d，兔618d， 20d處死動物。 觀察指標： 一般狀況 ， 體重 、 受孕率 、 死胎數 、 活胎數及重量 。 （ 2） 某一測試點微核增加可呈重復 ， 并有統計學意義的增加 1272h 選合適選樣時間 計數 1000個多染紅細胞 觀察