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細胞信號轉導與腫瘤靶向治療(編輯修改稿)

2026-01-31 15:29 本頁面

　

【文章內容簡介】表達變化，針對此信號通路的治療策略將是阻止 βcateninTcf 復合物的形成，抑制 Wnt 靶基因的轉錄。靶向 Wnt/ βcatenin 通路的腫瘤治療靶向 Wnt/ βcatenin 通路的主要治療策略是增強 βcatenin 的蛋白酶體降解過程，抑制其在細胞質積累、轉位到核內、激活靶基因的表達。 βcatenin蛋白水平的調節 Wnt/βcatenin信號通路的許多蛋白都是負調節分子（如 APC 和 Axin），具有抑制腫瘤的功能。APC分子的 βcatenin 結合域足以具有腫瘤抑制活性，基于這一結構基礎，構建了重組腺病毒 AdCBR，可組成性表達 APC分子的 βcatenin結合域。 AdCBR可抑制 βcatenin的積累和核轉移，抑制 βcatenin/Tcf的反式激活作用，使腫瘤細胞生長抑制、凋亡，是一有效的抗腫瘤藥物。此外，負調節因子 Idax、 Axam 和 ICAT可抑制 APC、 βcatenin 和 Axin 發生突變的腫瘤細胞增生，具有治療腫瘤的作用。 βcatenin蛋白酶體降解過程的激活 βcatenin在細胞質中的積累是 Wnt/βcatenin信號通路激活的關鍵，細胞質 βcatenin穩定性由Skp1/Cull1/F box (SCF) 泛素化裝置調節。基于這一觀點， Ecadherin 的 βcatenin結合域與 βTrCP泛素化蛋白連接酶形成重組分子，使穩定的 βcatenin突變體被募集到 SCF 泛素化裝置上，致使被泛素化和降解。反義核酸、 RNA干擾降低 βcatenin的表達 Wnt信號通路異常的腫瘤大多表現出 β catenin 水平增加，反義核酸、 RNA 干擾可消除或降低 β catenin 水平，從而阻止腫瘤組織過度激活的 Wnt信號通路。抗癌藥的作用目前，有很多抗癌藥正在試驗中，有些已被FDA批準使用，其中最為突出的是非類固醇抗炎癥藥物（ NSAIDs ），包括選擇性的 COX2（環加氧酶）抑制劑。腫瘤細胞 βcatenin 高水平與COX2過表有關， NSAIDs的腫瘤治療作用與其對 COX2的直接抑制作用有關。臨床前試驗表明 NSAIDs 和其它幾種抗癌藥可靶向 Wnt信號通路，包括 Indomethacin、 Sulindac 及其代謝物、 Aspirin 及其衍生物、 Glivec/Gleevec、Bcr和 Endostatin。 ? Bcr對 Wnt/ βcatenin 通路有負調節作用，可與 βcatenin形成復合物，對 cMyc表達具有負調節作用。 ? Endostatin是一血管生成抑制蛋白，對 APC突變的大腸癌細胞中的 Wnt/ βcatenin 通路具有抑制作用，誘導凋亡。 ? GnRH（促性腺激素釋放激素）類嵌合蛋白近年在腫瘤靶向治療研究中的一個策略之一是構建和使用嵌合蛋白，嵌合毒素是一類可以識別和摧毀過表達某種受體的腫瘤細胞的靶向藥物，這些分子是用基因融合技術構建的、由靶向結構和細胞殺傷結構組成。目前已經開發出一類以 GnRH類似物為靶向結構的嵌合蛋白。由于大多數腫瘤表達 GnRH受體，因此， GnRH類嵌合蛋白可以靶向并殺傷腫瘤細胞，在腫瘤治療中具有很好的發展前景。 ? Dab2 蛋白的缺乏可導致核內 βcatenin水平增高和βcatenin/Tcf/LEF1誘導的基因轉錄，因此，使腫瘤細胞過表達 Dab2也是一種有效的治療策略。 ? CHOP (GADD153) 屬于 C/EBP轉錄因子家族，可與 C/EBP家族中的其它成員分子形成二聚體，影響它們的 DNA 結合及反式作用功能。研究發現，CHOP能與 Tcf 結合，從而抑制 Tcf 結合到 DNA 反應元件上，因此， CHOP是 Wnt/Tcf 通路的特異性抑制因子。二、細胞凋亡與腫瘤發生及其治療細胞凋亡（ apoptosis）是 1972年由 Kerr JFR 等首先提出的，是指在一定的條件下，細胞接受某種信號的刺激后，自行控制發生的自殺死亡過程。這是機體清除多余、變異或癌變細胞的一種主動的生理過程，在保持機體的自身穩定，調節細胞增殖和惡性腫瘤的發生發展中起重要作用。（一）細胞凋亡的概念細胞在發生凋亡過程中體積變小，胞漿濃

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