細胞信號轉導11級臨床醫學(編輯修改稿)

　

【文章內容簡介】 蛋白分子 ? 脂類第二信使作用于靶分子，引起靶分子的構象變化。 ? 第二信使種類、靶分子不同，構象改變后的效應也不同。 目錄 IP3的靶分子是鈣離子通道 ? IP3為水溶性，生成后從細胞質膜擴散至細胞質中，與內質網或肌質網膜上的 IP3受體結合。 IP3 ＋ IP3受體 鈣離子通道開放，細胞內鈣釋放 細胞內鈣離子濃度迅速增加 目錄 DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶 C ?蛋白激酶 C（ protein kinase C， PKC），屬于絲 /蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細胞的各項生理活動。 ?PKC作用的底物包括質膜受體、膜蛋白、多種酶和轉錄因子等，參與多種生理功能的調節。 ?目前發現的 PKC同工酶有 12種以上，不同的同工酶有不同的酶學特性、特異的組織分布和亞細胞定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同。 目錄 PIP3的靶分子是蛋白激酶 B ? 蛋白激酶 B（ protein kinase B， PKB）也是一類絲 /蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性區序列與PKA（ 68％）和 PKC（ 73％）高度同源。 目錄 ? PKB的底物有糖原合酶激酶 核糖體蛋白 S6激酶、某些轉錄因子、翻譯因子抑制劑 4EBPI以及細胞凋亡相關蛋白 BAD等。 —— PKB被認為是重要的細胞存活信號分子。 目錄 ? PKB在體內參與許多重要生理過程： ? 參與胰島素促進糖類由血液轉入細胞、糖原合成及蛋白質合成過程。 ? PKB還參與多種生長因子如 PDGF、 EGF、NGF等信號的轉導。 ? 在細胞外基質與細胞相互作用的信號轉導過程中， PKB亦是關鍵信號分子。 目錄 （三）鈣離子可以激活信號轉導有關的酶類 1．鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區域特征 ?細胞外液游離鈣濃度高（ ~）； ?細胞內液的鈣離子含量很低，且 90%以上儲存于細胞內鈣庫（內質網和線粒體內）；胞液中游離 Ca2+的含量極少（基礎濃度只有 ~）。 目錄 ? 導致胞液游離 Ca2+濃度升高的反應有兩種： 一是細胞質膜鈣通道開放，引起鈣內流； 二是細胞內鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。 ? 胞液 Ca2+可以再經由細胞質膜及鈣庫膜上的鈣泵（ Ca2+ATP酶）返回細胞外或胞內鈣庫，以消耗能量的方式維持細胞質內的低鈣狀態。 目錄 2．鈣離子的信號功能主要是通過鈣調蛋白實現 ? 鈣調蛋白 （ calmodulin， CaM）可看作是細胞內 Ca2+的受體。 乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等 胞液 Ca2+濃度升高 CaM CaM Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ CaM發生構象變化后，作用于 Ca 2+/CaM依賴性激酶（ CaMK） 。 目錄 （四） NO的信使功能與 cGMP相關 ? NO合酶介導 NO生成 NO合酶 胍氨酸 精氨酸 NH H2N NH2 + H2N + COO NH H2N O H2N + COO NO ＋ 目錄 ? 三種形式的 NO合酶（ nitric oxide synthase，NOS） ?組成型 NOS (cNOS) ?可誘導型 NOS（ iNOS） 神經型 NOS（ nNOS） 內皮型 NOS（ eNOS） NOSⅠ NOSⅡ NOSⅢ 目錄 ?NOSⅠ 主要分布于外周神經、中樞神經系統和腎（致密斑和髓質內集合管），其中外周神經主要為非腎上腺能 /非膽堿能神經和腎上腺能神經末梢。 ?NOSⅡ 分布最廣泛，包括肝細胞、心肌細胞、血管平滑肌細胞、免疫細胞、成纖維細胞等。 ?NOSⅢ 的分布于內皮細胞、心肌細胞和腦。 目錄 ? 鈣調蛋白是 NOS的主要調節分子， 3種 NOS均含有鈣調節蛋白結合位點。 ? 凡是引起細胞內 Ca2+升高的信號均有可能作用于 NOS。 目錄 NO在細胞內外可產生多種生理、病理效應 ? NO在很多組織、系統發揮生理或病理作用。 NO作用 酶和蛋白質 激活 抑制 激活或抑制 ADP核糖轉移酶，可溶性鳥苷酸環化酶 , 環氧化酶 細胞色素，順烏頭酸酶，質子 ATP酶，運鐵蛋白， 核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶 氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化 受 NO激活和抑制的酶和蛋白質 NO的生理調節作用主要通過激活鳥苷酸環化酶、 ADP核糖轉移酶和環氧化酶完成。 目錄 ? 除了 NO以外，一氧化碳（ carbon monoxide，CO）、硫化氫（ sulfureted hydrogen， H2S）的第二信使作用近年來也得到證實。 目錄 ? 1998年 美國科學家費里德 慕拉德、路易斯 伊格納羅和羅伯特 佛契哥特，為表彰他們發現一氧化氮重要的生物學機制而共同獲得了諾貝爾生理學及醫學獎。 目錄 二、蛋白質作為細胞內信號轉導分子 ?蛋白質分子作為信號轉導分子轉換和傳遞信號的原理是發生構象變化。 ①增強或抑制酶類信號轉導分子的催化活性； ②許多分子在構象變化后暴露出潛在的亞細胞定位區域，轉位（ translocation）至細胞膜或細胞核； ③募集新的相互作用的蛋白質分子，原有的相互作用分子解離。 ?構象變化主要引起 3種效應： 目錄 ? 引起信號轉導分子發生構象變化的因素有 3種： ①化學修飾改變蛋白質構象，如磷酸化與去磷酸化、乙酰化、甲基化等； ② 小分子信使作為別位效應劑引起靶分子構象變化 ， 如 cAMP激活 PKA； ③蛋白質相互作用可導致信號轉導分子構象變化。 目錄 ? 信號轉導分子濃度的改變將影響信號傳遞和細胞應答。 ? 信號轉導分子的細胞內定位改變也是信號轉導調節的重要方式。 ? 定位變化既可以是位于細胞質的分子轉位至細胞膜，也可以是向細胞核或其它細胞器的轉位，從而將信號傳遞至相應的應答部位。 目錄 （一）蛋白激酶 /蛋白磷酸酶是信號通路開關分子 ? 蛋白激酶 （ protein kinase） 與蛋白磷酸酶（ protein phosphatase） 催化蛋白質的可逆性磷酸化修飾 。 ? 蛋白質的磷酸化與去磷酸化是控制信號轉導分子活性的最主要方式 。 ? 磷酸化修飾可能提高酶分子的活性 ， 也可能降低其活性 ， 取決于酶的構象變化是否有利于酶的作用 。 ? 蛋白質的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關 酶的磷酸化與脫磷酸化 OH Thr Ser Tyr 酶蛋白 H2O Pi 磷蛋白磷酸酶 ATP ADP 蛋白激酶 Thr Ser Tyr OPO32 磷酸化的酶蛋白 目錄 （二） G蛋白的 GTP/G