質(zhì)量控制實驗室管理(編輯修改稿)

　

【文章內(nèi)容簡介】 件貯存 至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如有效期較短，則時間可相應(yīng)縮短； 不包括溶劑、氣體、工藝用水 包裝材料 如 成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣 中藥材 至少滿足鑒別的需要 適當(dāng)包裝密封 無 規(guī) 定 的 條件貯存 留樣時間應(yīng)當(dāng)有規(guī)定 備注：對于原料留樣的包裝形式應(yīng)與 到貨時包裝相同或采用 模擬市場包裝，固體輔料可密封在聚乙烯袋中并外用鋁箔袋包裝，液體樣品必須依據(jù)其特性保存在合適的 容器中，易揮發(fā)和危險性液體樣品可不留樣，印字包材和內(nèi)包材可以附在相應(yīng)的實驗記錄后面，與實驗記錄一起保存。 ： 原輔料： 至少包括名稱、批號、取樣日期、貯存條件、儲存時限 。 成品： 至少 包括名稱、批號、 失效期及留樣樣品的保留時間。 ： 應(yīng)有留樣記錄，留樣記錄應(yīng)包括：名稱、批號、數(shù)量、取樣時間、失效時間、貯存條件、貯存地點(diǎn)、貯存時間和留樣人簽名等 留樣觀察記錄： 在不影響留樣樣品的外觀完整性，應(yīng)制定相應(yīng)的規(guī)程對產(chǎn)品 留樣 進(jìn)行 外觀檢查。其中應(yīng)規(guī)定目測觀察的留樣數(shù)量、頻次，判斷標(biāo)準(zhǔn)，以及相應(yīng)的記錄。一般每年或每半年觀察一次。 ： 應(yīng)規(guī)定留樣的使用，一般情況下，留樣僅在有特殊目的時才使用，如：投訴、 調(diào)查。使用前需得到質(zhì)量負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)。 ： 超過保存期 后的樣品需進(jìn)入報廢程序，每半年報廢一次，由樣品管理員填寫留樣樣品報廢申請單，經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后銷毀。 7 物料和產(chǎn)品檢驗 1 概述 藥品檢驗是指依據(jù)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的各項指標(biāo)，運(yùn)用一定的檢驗方法和技術(shù)，對藥品質(zhì)量進(jìn)行綜合評價，又稱藥品質(zhì)量檢驗。 藥品檢驗是質(zhì)量體系的一個重要因素。即使在現(xiàn)代質(zhì)量管理中，藥品檢驗也起到十分重要的作用。產(chǎn)品質(zhì)量的形成由于受人員、機(jī)器、物料、方法、環(huán)境等因素的影響，生產(chǎn)過程中出現(xiàn)生產(chǎn)漂移、產(chǎn)品質(zhì)量必然產(chǎn)生波動，因此進(jìn)行藥品檢驗是必須的。嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的方法對藥品（包括 原 料 藥和制劑 ） 進(jìn)行 全項檢驗，是保證藥品質(zhì)量的重要措施和有效手段，對防止不合格物料或中間產(chǎn)品進(jìn)入下一環(huán)節(jié)，杜絕不合格產(chǎn)品出廠銷售，以及保證藥品質(zhì)量起到重要作用。 檢驗記錄是出具檢驗報告書的重要依據(jù)，是進(jìn)行科學(xué)研究和技術(shù)總結(jié)的原始資料。 檢驗報告書是對藥品質(zhì)量做出的技術(shù)鑒定，是具有法律效力的技術(shù)文件。每一批號的物料和成品均需根據(jù)該批次檢驗記錄中的檢驗結(jié)果出具相應(yīng)的檢驗報告書。 檢驗的基本流程： 2 物料及產(chǎn)品的 檢驗要求 根據(jù)相應(yīng)的取樣規(guī)程，對物料中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品進(jìn)行取樣，并將檢驗樣品放在規(guī)定的條件下貯 存，同時登記檢驗臺賬，并根據(jù)企業(yè)規(guī)定的原則給檢驗樣品分配檢驗號以便追溯。 檢驗人員應(yīng)核對檢驗樣品和檢驗記錄，通常包括品名、規(guī)格、批號，無誤后方可進(jìn)行檢驗。 A 檢驗過程中，需注意以下環(huán)節(jié) ? 人 ， 指檢驗人員 ： 需符合 GMP的有關(guān)要求，只有經(jīng)過培訓(xùn)和考核通過的人員方可進(jìn)行獨(dú)立操作。 ? 機(jī)，指儀器和設(shè)備 ： 只有通過確認(rèn)和校驗 且在校準(zhǔn)有效期內(nèi)的儀器和設(shè)備方可使用。容量分析用的玻璃容器應(yīng)經(jīng)過校準(zhǔn)且合格。玻璃容器在使用前應(yīng)仔細(xì)檢查，確保完好、無裂紋。 ? 料，包括試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌贰⑴囵B(yǎng)基以及檢定菌 等 ： 在實驗過程中應(yīng)嚴(yán)格遵守相應(yīng)要求，并有明顯的標(biāo)識，以便追溯。 ? 法， 指 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和檢驗操作規(guī)程。 原輔料、包裝材料 中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須符合相應(yīng)經(jīng)注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；檢驗方法必須是批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本。檢驗操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)與經(jīng)確認(rèn)或驗證的檢驗方法一致。 藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。已經(jīng)被中國 藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)收載的原輔料，其質(zhì)量應(yīng)符合中國藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)的要求，未被中國藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)收載的原輔料，其質(zhì)量應(yīng)符合注冊標(biāo)準(zhǔn)， 藥品上直接印字所用油墨應(yīng)當(dāng)符 合食用標(biāo)準(zhǔn)要求。進(jìn)口原輔料應(yīng)當(dāng)符合國家相關(guān)的進(jìn)口管理規(guī)定。 印刷包裝材料在檢驗過程中，應(yīng)與經(jīng)簽名批準(zhǔn)的的原版實樣核對，印刷包裝材料原版實樣的內(nèi)容應(yīng)與藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的一致。 ? 環(huán)，指環(huán)境 ： 在實驗過程中應(yīng)嚴(yán)格遵守操作規(guī)程中的要求。如：天平使用過程中，應(yīng)關(guān)閉防風(fēng)罩避免氣流的影響，以及必要的環(huán)境溫濕度要求。 B 對于原輔料，還有以下特殊要求： 制定相應(yīng)的操作規(guī)程，確認(rèn)本企業(yè)采取核對或檢驗等適當(dāng)措施以便確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。若采用檢驗方法確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤，除對混合樣品進(jìn)行全檢外，可對每一包裝 的原輔料進(jìn)行鑒別試驗。 若原輔料在貯存期內(nèi)發(fā)現(xiàn)對質(zhì)量有不良影響，應(yīng)提出復(fù)驗申請。 ： 在檢驗過程中，應(yīng)及時完整地填寫檢驗記錄和實驗日志。 ： 實驗結(jié)束后，檢驗人員需將剩余檢驗樣品放回原處并在規(guī)定條件下貯存。 檢驗人員出具檢驗結(jié)果后，與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的接收標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對，并作出 該檢驗項目合格或不合格的評價。實驗結(jié)束后，檢驗記錄由有資質(zhì)的第二人進(jìn)行復(fù)核，確保結(jié)果與記錄一致。如檢驗結(jié)果異常，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。 ： 當(dāng)全部檢驗項目完成后，根據(jù)檢驗結(jié)果出具檢驗報告書。 如涉及委托外部實驗室進(jìn)行檢驗，應(yīng)在檢驗報告書中予以說明。 3 檢驗記錄的相關(guān)要求： 檢驗記錄的設(shè)計 檢驗記錄的形式在考慮其目的、功能和細(xì)節(jié)的基礎(chǔ)上，應(yīng)清晰易讀以便于復(fù)核和審核，記錄的填寫處應(yīng)留有足夠的空間。 檢驗記錄應(yīng)滿足不同的要求， 可以使用預(yù)先裝訂成冊的實驗室工作記事簿，也可以使用單頁為基礎(chǔ)的檢驗記錄，單頁的檢驗記錄需受控，系統(tǒng)收集后編號，并且每頁都有檢驗人和復(fù)核者的簽字確認(rèn)。 如檢驗記錄的母版文件為電子版方式，且記錄中的記錄部分采用了公式，則每個公式必須經(jīng)過驗證。電子版文件需將固定內(nèi)容鎖定并加以保護(hù) ，批準(zhǔn)后方可使用。 檢驗項目的記錄內(nèi)容 檢驗記錄中的檢驗項目必須按照注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)書寫，常見的檢驗項目的記錄內(nèi)容見 4 檢驗報告書的相關(guān)要求 應(yīng)建立檢驗報告書的相關(guān)管理規(guī)程，包括檢驗報告書的內(nèi)容、格式、審核與批準(zhǔn)、發(fā)放的相關(guān)內(nèi)容。 檢驗報告書要做到依據(jù)準(zhǔn)確、數(shù)據(jù)無誤，結(jié)論明確，文字簡潔，清晰，格式規(guī)范。 檢驗報告書通常包括產(chǎn)品相關(guān)信息（品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、有效期等）、檢驗依據(jù)、檢驗項目、檢驗標(biāo)準(zhǔn)、檢驗結(jié)果和結(jié)論，檢驗人、復(fù)核人、批準(zhǔn)人簽名和日期。 檢驗報告書只有經(jīng)過質(zhì)量 負(fù)責(zé)人或受權(quán)人審核批準(zhǔn)后方可發(fā)放。 8 委托檢驗管理 1 原則： 必須根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)要求進(jìn)行管理。 必須明確界定檢驗內(nèi)容和職責(zé)，經(jīng)雙方同意并嚴(yán)格控制，必須簽訂書面合同，明確規(guī)定各方的職責(zé)。 委托檢驗 時 應(yīng) 保持受托方相對穩(wěn)定，委托檢驗（包括變更受托方）應(yīng)按相關(guān)規(guī)定在藥監(jiān) 部門備案 。 只有在合同生效期內(nèi)所作的委托檢驗結(jié)果 是有效的 2 應(yīng)用范圍 : 應(yīng)遵 照相應(yīng)法規(guī)執(zhí)行，例如由于 實驗室條件及人員資質(zhì)的限制，或儀器發(fā)生故障不能滿足正常工作時，可考慮對原料、輔料、包裝材料、放行產(chǎn)品、穩(wěn)定性試液等實驗項目進(jìn)行委托檢驗。 委托檢驗的受托 方可以是國家或地方藥品檢驗所，或 第三方具有相應(yīng)的檢驗資質(zhì)的機(jī)構(gòu)或企業(yè)。主要考慮其檢驗儀器是否經(jīng)過計量校驗，是否處于良好的工作狀態(tài)，人員是否具備要求的技術(shù)水平，質(zhì)量管理水平 是否符合 GMP法規(guī)要求等。 3 委托方的職責(zé) 應(yīng)負(fù)責(zé)對受托方進(jìn)行評估，包括資質(zhì)、實驗室條件、儀器設(shè)備的計量校驗、人員技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進(jìn)行詳細(xì)考察，確認(rèn)其具有完成委托工作的能力，確認(rèn)采用檢驗的方式能遵照執(zhí)行本規(guī)范的原則和要求。 委托方應(yīng)向受托方提供所必須的資料，如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和實驗方法、樣品貯存條件、試制的規(guī)格，標(biāo)準(zhǔn)品來源及貯存條件等。 委托 方必要時應(yīng)對受托方進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移，并在檢驗的全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。 委托方應(yīng)確保受托方接到的所有實驗樣品，均按取樣規(guī)則取樣，確保樣品具有代表性。 委托方應(yīng)確保按照所要求的貯存條件和運(yùn)輸樣品。 4 委托檢驗工作流程 ： A 資格篩選 委托方應(yīng)根據(jù)實驗要求，挑選有資質(zhì)的實驗室，此實驗室應(yīng)至少能承擔(dān)委托實驗的相關(guān)項目，滿足GMP實驗室的要求，有能力 承擔(dān)以下職責(zé)： （ 1） 必須具備相應(yīng)的硬件條件，如實驗室空間、分析設(shè)備和相應(yīng)資質(zhì)的人員，以確保完成委托方委托的檢驗工作。 （ 2） 應(yīng)確保所有 收 到的實驗樣品和標(biāo)準(zhǔn)品 /試劑按照要求妥善保管，并用于預(yù)定用途； （ 3） 不得從事任何可能對委托方檢驗的產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的活動 （ 4） 對檢驗過程中出現(xiàn)的不符合規(guī)定的結(jié)果，有義務(wù)按照合同要求及時通知委托方，并進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)查，同時將調(diào)查結(jié)果反饋委托方。 （ 5） 有義務(wù)接收委托方的審計 （ 6） 應(yīng)對委托方提供的內(nèi)控檢驗方法及數(shù)據(jù)實施保密措施，不得泄露或作其他用途； （ 7） 對實驗剩余的樣品及其測試材料按合同要求適當(dāng)處理或退還委托方，不得他用。 B 現(xiàn)場考核 對初步確定的委托方，有質(zhì)量部門進(jìn)行現(xiàn)場考核，其中包括實驗室的組織機(jī)構(gòu)、資質(zhì)證書、實驗條件 、儀器管理現(xiàn)場，校驗 /使用歷史，人員資質(zhì)和培訓(xùn)，試劑管理和標(biāo)準(zhǔn)品溶液的管理等，根據(jù)審計結(jié)果 出具現(xiàn)場審計報告，并由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。 委托方與受托方必須簽訂合同，詳細(xì)規(guī)定各自的職責(zé)。 合同應(yīng)闡明何方負(fù)責(zé)試劑、標(biāo)準(zhǔn)品的采購、批準(zhǔn)放行使用，同時明確何方負(fù)責(zé)取樣， 原始記錄及數(shù)據(jù)的保存、樣品的返回及報廢程序應(yīng)在合同中明確規(guī)定。 合同應(yīng)允許委托方對受托方進(jìn)行檢查和質(zhì)量審計； 委托合同應(yīng)明確委托方同意接受藥品監(jiān)督管理部門檢查。 委托合同應(yīng)由質(zhì)量負(fù)責(zé)人、企業(yè)相關(guān)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。 方法轉(zhuǎn)移 ： 非法定的實驗方法需進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移，方法轉(zhuǎn)移需按照雙方簽署的轉(zhuǎn)移方案進(jìn)行，并出具檢驗報告。只有方法轉(zhuǎn)移成功才能進(jìn)行合同檢驗。 方法確認(rèn)： 法定的通用檢驗方法，應(yīng)進(jìn)行方法確認(rèn)，接受標(biāo)準(zhǔn)由雙方共同確認(rèn)。 樣品的準(zhǔn)備和運(yùn)輸 ：樣品按要求進(jìn)行準(zhǔn)備，運(yùn)輸時應(yīng)保證運(yùn)輸條件符合規(guī)定 樣品貯存 ： 受托方應(yīng)按照要求貯存接受到的樣品。 實驗 ：受托方應(yīng)按照規(guī)定的方法進(jìn)行檢驗和及時填寫實驗記錄。 實驗報告 :受托方應(yīng)按照要求向委托方出具實驗報告，報告應(yīng)加蓋檢驗公章。 ： 受托方一旦發(fā)現(xiàn)超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或異常的分析結(jié)果，必須及時通知 委托方，共同進(jìn)行實驗室調(diào)查，并按要求提供調(diào)查報告給委托方。 ： 所有實驗室的樣品應(yīng)按照合同要求處理。對于有特殊安全要求的樣品，按照相關(guān)規(guī)定處理。 9 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不僅是檢驗依據(jù)，而且是質(zhì)量評價的基礎(chǔ)。在完成物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的檢驗后，確認(rèn)檢驗結(jié)果是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并在完成其他項目的質(zhì)量評價后，才能得出批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定。因此，必須制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 企業(yè)應(yīng)建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理的操作規(guī)程。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、復(fù)制、替換或撤銷、保存和銷毀等應(yīng)按操作規(guī)程管理，并有相 應(yīng)的復(fù)制、發(fā)放、撤銷和銷毀管理記錄。 1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計與制定 ： 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定必須滿足中國 GMP（ 2020 版）第八章第二節(jié)有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，中藥材和中藥飲片還需滿足中國 GMP（ 2020版）附錄 5第八章的有關(guān)規(guī)定。 企業(yè)在實際實施中，可以編寫一份滿足 GMP 規(guī)范中所有要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也可以制定幾分文件來滿足所有的要求。 如適用，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可增加產(chǎn)品的化學(xué)名稱、中英文對照、化學(xué)分子式、分子量以及安全 防護(hù)等內(nèi)容。 檢驗方法應(yīng)與經(jīng)驗證或確認(rèn)的方法一致。 所有物料和成品均應(yīng)有批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中間產(chǎn)品或 待包裝成品在必要時（如外購或外銷）也應(yīng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 （ 1） 物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不低于注冊或申報標(biāo)準(zhǔn)，可以增加注冊或申報標(biāo)準(zhǔn)以外的附加檢驗項目。 （ 2） 申報標(biāo)準(zhǔn)是藥品在申報時提交的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。注冊標(biāo)準(zhǔn)生效后，相應(yīng)的申報標(biāo)準(zhǔn)則不得繼續(xù)使用。 （ 3） 藥品上直接印字所用的油墨應(yīng)符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求。 （ 4） 進(jìn)口原輔料應(yīng)符合國家有關(guān)進(jìn)口管理規(guī)定。 有關(guān)物料有效期或復(fù)驗期的有關(guān)要求： 物料若規(guī)定有效期，則超過有效期的物料不得使用 ； 若物料沒有有效期而只有復(fù)驗期，或物料具有 有效期但企業(yè)為確保其仍適用于預(yù)定用途，由 企業(yè)確定的需重新檢驗的日期；則企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)的檢驗操作規(guī)程確定復(fù)驗的程序和原則。復(fù)驗后，根據(jù)復(fù)驗結(jié)果、物料的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、運(yùn)輸與貯存條件等因素進(jìn)行評估，來確定物料延長的使用期限。如果物料規(guī)定了有效期，則延長的有效期不得超過有效期。 外購和外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如果中間產(chǎn)品的檢驗結(jié)果用于 成品的質(zhì)量評價，則應(yīng)制定與成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對應(yīng)的中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是為確 保產(chǎn)品符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，而對生產(chǎn)工藝過程加以控制以便在必要時進(jìn)行 調(diào)節(jié)而 做的各項檢查，因此中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品開發(fā)和驗證過程的數(shù)據(jù)或以往的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，同時還應(yīng)綜合考慮 生產(chǎn)產(chǎn)品的特性、反應(yīng)類型以及控制工序?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量影響等因素。若中間產(chǎn)品的控制標(biāo)準(zhǔn)也作為注冊資料提交批準(zhǔn)后，企業(yè)執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)不得低于注冊標(biāo)準(zhǔn) 如片劑的外觀、重量差異、硬度、脆碎度和崩解時限是影響片劑的成品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。因此在壓片開始、中間階段、和結(jié)束時，需進(jìn)行外觀、重量差異、硬度 、 脆碎度和崩解時限檢查，檢驗方法及限度要求均應(yīng)在批文件中規(guī)定。 A 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的檢驗方法 與成品的檢驗方法可以 相同， 但中間控制的限定通常比放行標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）嚴(yán)格。 如含量放行限度的為標(biāo)示量 %，中間控制