美國藥典usp1231制藥用水中文翻譯doc(編輯修改稿)

　

【文章內容簡介】 時間的水的化學純度的連續性的評估必須是驗證程序的一部分。然而，雖然化學純度控制的很好，但由于在化學純化期間和純化之后出現的現象使得始終符合已制定的微生物質量標準，常常是更加困難。在一個有代表性的方案中，（在建立每一個單元操作、使用點和取樣點建立操作標準后）應包含至少在一個月當中對于主要工藝使用點每天進行集中地取樣并檢測。水系統驗證的一個檢查方面是水向其使用位置的輸送。如果從分配系統的出口到水使用點（通常是軟管）的輸送過程被定義為外部水系統，那么此輸送過程仍需要被驗證，驗證對水質量不得影響的不適于使用的程度。因為日常的微生物監測是針對相同的輸送過程和作為日常水使用（見取樣考慮的事情）的部件（例如軟管和熱交換器）來進行的，在分配系統驗證范圍內包括這個水輸送過程是有一些道理的?！　◎炞C是一個程序，通過此程序獲得和記錄一個高度保證的證明，證明一個特定的工藝將連續生產出符合已建立的一系列質量指標的產品。在驗證非常早的階段之前和驗證期間，制定關鍵的工藝參數和它們的操作范圍。驗證程序確認和證明設備的設計、安裝、運行以及性能。在系統被定義時開始，并且通過幾個階段來進行：安裝確認、運行確認以及性能確認。一個典型水系統驗證生產周期的圖示描述如圖 3 所示?！　∫粋€驗證計劃通常包括以下幾下步驟：（1） 制定成品水與源水的質量標準；（2） 定義適當的單元操作以及它們的操作參數，以達到預期的來自源水的成品水的質量屬性；（3） 選擇管路、設備、控制與監測技術；（4） 建立安裝確認(IQ)，包括：儀器校驗，檢查以確認圖紙是否準確描述水系統的構造結構，（如必要）進行專門的試驗以確認安裝是否符合設計要求；13 / 38（5） 建立運行確認（OQ），包括：檢測和檢查以確認設備，系統報警和控制是否正常運轉，建立適當的預警限和糾偏限。（這個確認階段可能與下一步的某些方面相重疊）；（6） 建立預性能確認(PQ)：確認關鍵工藝參數操作范圍是否適合（在此驗證階段，證實關鍵質量屬性與操作參數的預警限和糾偏限）； 性能確認安裝設備管路及控制系統 確認關鍵的工藝參數并建立操作范圍安裝確認 對于關鍵質量控制指標建立預警限和糾偏限建立糾偏行動所采取的措施運行確認同步/回顧性驗證建立系統的重現性與可靠性評估季節變化的影響證實預警限和糾偏限及糾偏行動措施是否適合預（前）驗證－證實關鍵工藝參數操作范圍的是否適合驗證維護　變更控制　周期性回顧定義水質量指標定義包括處理技術、操作參數和糾正的活動特征的系統和次系統以符合水的質量指標系統設備變更/調整變更變更變更圖 3　水系統驗證生命周期14 / 38（7） 保證正在進行的控制規程的適當性，例如，消毒的頻率；（8） 驗證維護程序的增補（也稱為連續的驗證生命周期）：包括某種機制以控制水系統的變更，建立和實現預定的預防性維護保養（包括儀器的再校驗）。另外，驗證維護工作應包括一針對關鍵過程參數和糾偏行動措施的監測程序；（9） 制定一周期性的檢查系統性能與再校驗的時間表；（10）完成驗證方案，記錄步驟 19。純化水與注射用水系統　　用于生產純化水和注射用水的系統的設計、安裝與運行的組成結構、控制技術和程序都比較相似。兩種水的質量指標的不同點僅在于注射用水在細菌內毒素方面存在要求，和二者的制備方法不同，至少在制備的最后的步驟上不同。在設計既符合純化水和注射用水的質量標準的水系統時，可考慮其二者在質量要求的相似性。而關鍵的區別在系統的控制程度和最后需要保證去除細菌和細菌內毒素的凈化步驟上?！　∩a制藥用水一般采用使用連續的單元操作（處理步驟），該連續的單元操作可獲得特定的水質量指標并且可保護后面連續的處理步驟的操作。為制藥用水選擇一適當的水質量所采用的有代表性的評估程序如圖 2 中的決策樹所示。此圖可以用來幫助定義特定的水使用的要求以及選擇單元操作。用來生產注射用水的最后的單元操作僅限于采用蒸餾或去除在化學雜質與微生物方面與蒸餾等效的或更高級的其它工藝。蒸餾技術是已經是一種長期可靠的技術，且已被證實其可以作為生產注射用水的一個操作單元。但是其它技術，例如緊隨在其它化學純化工藝后的超濾，如果通過驗證，證明它們與蒸餾一樣高效和可靠，也可適用于生產注射用水。對于古老的技術來說，新的材料的出現，例如反滲透和超濾（允許在升高的微生物溫度下間歇地或連續地操作），表現出對于其有效應用于生產注射用水方面的保證。應設計驗證計劃以建立系統適應性，并充分了解凈化系統、操作條件的范圍、所要求的前處理以及最可能出現問題。也有必要論證監測方案的有效性并建立系統驗證維護方面的文件記錄與確認要求。在試驗性的安裝方面中進行的考查有助于規定操作參數和確定所期望的水質量以及識別可能出現哪些方面的問題。然而，特定單元操作的確認只能作為已安裝的操作系統的驗證的一部分來進行操作。在選擇特定單元操作和水系統的設計特性時，應該考慮15 / 38源水的質量、為后續處理步驟所選擇的技術、水分配系統的范圍和復雜性以及適當的藥典要求。例如，在注射用水系統的設計上，最后的工藝（蒸餾或根據正文所使用的其它經過驗證的工藝）必須能有效地減少細菌內毒素且必須進行驗證。單元操作問題　　下面內容是關于所選擇的單元操作、與它們相關的操作及驗證方面的簡單描述。并未討論所有的單元操作，也未闡明所有潛在的問題。其目的是著重以下問題：設計、安裝　、操作、維護保養以及水系統驗證監測參數方面。預過濾預過濾的目的－也被稱為最初的、粗糙的或深層過濾－是為了去除來自源水中 710181。m的粒子的固體污染物，并保護下游的部件免受此顆粒的危害，而這些顆?？赡芊恋K設備的性能并縮短它們的有效壽命。此粗糙的過濾技術主要利用篩分作用來捕獲粒子并且具有高的“污物負荷”的深層過濾介質。這樣的過濾裝置在廣泛的設計和針對不同的應用方面都可以使用。，從顆粒床過濾器（例如對于較大的水系統的多層過濾器或砂濾器）到對于較小水系統的筒式過濾器，其去除效率和能力有很大不同。裝置與系統配置在過濾介質的類型和工藝中的位置有很大的不同。顆粒狀的或筒式的預過濾器常常位于，去除源水中的消毒劑的單元操作之前的水預處理系統。然而，這個位置并不能排除定期微生物控制的需要，因為，盡管在源水中存在消毒劑的情況下生長速度較慢，生物膜仍可以生長?？赡苡绊懮顚舆^濾性能的設計與操作問題包括：過濾介質的溝流、泥沙的封堵、微生物生長以及不適當的反沖期間過濾介質的流失。控制措施包括：在使用與反沖期間壓力與流量監測、消毒以及更換過濾介質。另外一個重要的設計內容是過濾器的尺寸，以防止溝流和介質丟失從而造成不適當的水的流速，并且正確的尺寸可以降低過度頻繁反沖或較少的反沖或筒式過濾器的更換。活性碳粒狀的活性碳床吸附低分子量的有機物和氧化劑，例如氯和氯胺的化合物，并能從水中去除它們。它們用于得到某一質量指標的水并保護下游的不銹鋼表面、樹脂以及膜不與之發生反應。在活碳性床的操作中主要的問題包括：容易長菌的特點；可能形成水力溝流；有機吸附的能力；不適當的水流速和接觸時間；不能保持在原位進行再生；細菌、內毒素、有機化學物質以及細的碳粒子的脫落?？刂拼胧┌ǎ罕O測水流速和壓差；用熱水或蒸汽消毒；反沖；進行吸附能力的檢測以及時常進行更換碳床。如果活性碳床用于減少有機物，它也適用于監測流入物與流出物的 TOC。由于蒸汽的溝流，甚至不能穿透碳床，而導致用蒸汽對碳床進行消毒常常是不徹底的，意識到這點很重要。這種現象可以通過使用熱水消毒來避免。意識到在粒狀的碳粒子（以及在去離子床和多層床上發現的粒子）表面形成的微生物生物膜16 / 38可以導致相鄰的床粒子粘結在一起，也是非常重要的。當大塊的粒子以此種形式凝聚在一起時，正常的反沖和床流化參數可能不足以分散它們，導致不能有效地去除所截留的碎片、松散的生物膜以及微生物控制條件（以及在凝聚的去離子樹脂上的再生用化學物質）的穿透。為避免它們的微生物問題，也可選擇其他技術，例如可使用消毒劑中和的化學添加劑和可再生的有機凈化裝置代替活性碳床。然而，這些替代技術與活性碳的機制不同，在去除消毒劑和某些有機物方面不如活性碳床有效，并且有一系列不同的操作問題和控制措施，而這些問題與活性碳床一樣麻煩。添加劑在水系統中使用化學添加劑，（a）通過使用消毒劑（例如含氯的化合物以及臭氧）控制水中的微生物，（b ）通過使用絮凝劑增強懸浮固體的去除，（c）去除含氯化合物，（d）避免在 RO 膜上結垢，（ e）為通過 RO 更好的去除含碳和含氨的化合物而調節 pH。只要這些添加劑通過后續的處理步驟去除或不出現在成品水中，它們并不構成“添加物”。在系統中應設計控制添加劑和監控程序來確保連續有效的濃度以及它們的去除，并且控制添加劑應被包括在監控程序中。有機物凈化劑有機物凈化裝置使用能夠去除水中有機物和內毒素的大網絡的弱堿性陰離子交換樹脂。它們可以用適當的可殺死生物的腐蝕性的鹽水溶液進行再生。操作中注意的問題：有機物清除能力、顆粒反應性樹脂表面的化學與微生物污染、流速、再生頻率以及樹脂碎片的脫落?？刂拼胧┌ǎ毫魅胛锱c流出物的 TOC 檢測，反洗、水壓性能的監測、以及在下游使用過濾器來去除樹脂細片。軟化劑水軟化劑可以位于消毒劑去除裝置的上游或下游。它們利用鈉基的陽離子交換樹脂來去除水中的硬度離子，例如鎂和鈣，它們將污染或影響下游處理設備（例如反滲透膜、去離子裝置以及蒸餾裝置）的性能。水軟化劑也可以用于去除其它具有較低親和力的陽離子，例如銨離子，銨離子一般由源水中所用的氯消毒劑產生，并有可能穿過其它的下游的裝置操作。如果去除銨是水軟化的目的之一，軟化劑必須位于消毒劑去除操作的下游，因為消毒劑去除操作本身也可能從中和后的氯消毒劑中釋放銨。水軟化劑樹脂床可用濃縮的氯化鈉溶液（鹽水）進行再生。主要的問題包括：微生物繁殖、由生物膜引起的樹脂顆粒凝聚、不適當的水流速以及接觸時間引起的溝流、離子交換的能力、有機物和樹脂顆粒的污染、從新樹脂中浸出的有機物、樹脂料粒的碎片、由含有大量氯的水引起的樹脂分解，以及再生時鹽溶液的污染?？刂拼胧┌ǎ涸诘陀盟科陂g的水的再循環、對樹脂和鹽水系統進行定期消毒、采用17 / 38微生物控制設施（例如紫外和氯）、位于消毒劑去除步驟的下游（如果僅用于軟化）、采用適當的再生頻率、監測流出物（例如硬度離子和可能的銨）以及在下游安裝過濾器以去除樹脂細片。如果一個軟化劑被用于去除來源于含氯源水中的銨，那么其去除能力、接觸時間、樹脂表面的污染、pH、以及再生頻率是非常重要的。去離子去離子（DI）、以及連續的電去離子（CEDI）是通過去除陰、陽離子以提高水的化學質量水平的有效方法。DI 系統使用要求用酸和堿進行周期性再生的樹脂。一般地，陽離子樹脂要用鹽酸或硫酸進行再生，它們（鹽酸或硫酸）用氫離子置換被捕獲的陽離子。陰離子樹脂要用氫氧化鈉或氫氧化鉀進行再生，它們用氫氧根離子置換被捕獲的陰離子。由于游離的內毒素是帶有負電荷的，有一些內毒素被陽離子樹脂所去除。兩個再生的化學物質均可殺死生物并提供了一個控制微生物手段。這個系統可以被設計成陰、陽離子樹脂在單獨的或“兩個”床中或它們可以被混合在起形成一個混合床。兩個床很容易再生，但去離子水的效率比混合床低，而混合床有一相當復雜的再生工藝。為此也可以使用可交換的樹脂罐。CEDI 系統由混合樹脂、選擇性滲透膜和電荷組成，可提供連續的流量（產品和廢水濃縮）和連續再生。水進入樹脂部分和廢水（濃縮）部分。當水流經樹脂的時候，被除去離子變成產品水。樹脂起著指揮者的作用，能使電能驅趕所捕獲的陽離子與陰離子通過樹脂和適當的膜，使它們濃縮并在水流去除它們。電能也能將樹脂（產品）部分中的水分離成氫和氧。這樣的分離可使樹脂連續再生，而不需要再生添加劑。然而，與傳統的去離子不同，CDER裝置必須用已得到部分純化的水來啟動，因為當用含有較多離子的未經純化的源水啟動時，通常不能生產出合格的純化水。所有去離子裝置的問題包括：微生物和內毒素控制；化學添加劑對樹脂和膜的影響；樹脂的損耗、分解以及污染。DI 裝置特定的問題包括：再生頻率和再生的徹底性、溝流、由生物膜引起的樹脂顆粒的凝聚、從新樹脂中浸出的有機物、為混合床再生而引起的全部樹脂的分離以及混合的空氣污染（混合床）?？刂拼胧┎槐M相同，但主要包括：再循環回路、用紫外燈控制流出水中的微生物、監測電導率、頻繁的再生以減少和控制微生物生長、針對適宜的水流速和接觸時間來制造大小合適的設備以及采用提高溫度的方法。應配置混合床裝置的內部分布器和再生管路以保證再生用化學物質接觸到所有的內床、管道表面和樹脂?？山粨Q的樹脂罐可能是污染物的來源并且應該被仔細的檢測。為了保證去離子裝置的正常性能，其關鍵因素在于應能充分熟悉了解以前的樹脂的使用、樹脂的再生與使用之間最少的貯存時間以及適當的消毒程序。反滲透18 / 38反滲透（RO）裝置使用一個半滲透膜。RO 膜的“孔“實際上是聚合物分子間的節間的距離?？鬃阋栽试S水分子通過，但因太小而不允許水合的化學離子通過。然而，許多因素（包括 pH，溫度以及穿過膜的壓差）影響此膜的選擇性。伴隨著正確地控制，RO 膜可以提高化學的、微生物的以及內毒素的質量。這個過程的水流有源水、產品水（滲透水）和廢水（丟棄）組成。根據源水的情況，為達到所期望的性能和可靠性，有必要進行前處理、改變系統配置并添加化學物質。影響 RO 性能的主要因素是滲透水的回收比率，也就是說，通過膜的水量與未通過膜的水量的比