國家中藥保護品種肺寧顆粒、國家新藥肺寧膠囊系列產品項目可行性研究報告(編輯修改稿)

　

【文章內容簡介】 時有痰帶血絲 持續痰帶血絲 0 分 1 分 2 分 3 分 口渴 無口渴 口渴不需飲水 口渴 需飲水 口渴頻飲水 0 分 2 分 4 分 6 分 舌象 舌紅苔黃膩 脈象 脈滑 使用說明： 評分：各項最高分相加而成 1~15 分為輕型； 16~30 分為普通型； 31~45 分為重型。 西醫診斷標準（參照 20xx 年國家藥品監督管理局《中藥新藥治療慢性氣管炎的臨床研究指導原則》）。 1）以咳嗽、咳痰為主要癥狀或伴有喘癥。 2）每年發病持續 3 個月，并連續 2 年以上，此次病程 ≤3 天。 3）排除肺結核、塵肺、肺膿腫、支氣管哮喘、支氣管擴張、心臟病、心功能不全、慢性鼻咽疾病等具有咳喘、咳痰、喘息癥狀的其 他疾病。 臨床試驗病例標準 納入病例標準 符合支氣管炎西醫診斷標準 符合中醫咳嗽病診斷標準，辨證為痰熱郁肺證 年齡 1865 歲，男女均可； 每年發病持續 3 個月，并連續 2 年以上，但此次發病病程 ≤3天。 肺寧系列產品工業調整改造項目 長春市工程咨詢服務中心 13 凡符合以上情況的病人均可納入臨床試驗病例。 排除病例標準 檢查證實，由結核、真菌、腫瘤、刺激性氣體，過敏等因素引起的慢性咳嗽喘息患者。 并發嚴重心肺功能不全者。 合并心血管、腎、肺、造血 系統等嚴重原發性疾病及精神病患者。 妊娠或哺乳期婦女。 過敏體質或對多種藥物過敏者 凡不符合納入標準、未按規定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。 病例剔除標準 納入后發現不符合納入標準的病例 最終診斷不符合本病的病例。 未按試驗方案規定用藥的病例。 服藥 3 周以上無效停用或改用其它相似治療藥物，應按無效處理，不得剔除。 受試者中止試驗的標準 參加臨床試驗的醫師對 試驗中止的原因及與試驗的關系如何等要認真記錄，分析中病例對研究結論的可能影響。 出現嚴重不良事件。 試驗過程中出現嚴重的合并疾病。 違反研究方案。 患者提出退出試驗，對中途由患者提出退出試驗的患者，要明確記錄原因，并詳細記錄中止時的評價指標。 失訪或患者未按時來院復診，應努力通過電話、信件等詢問理由，調查其服藥后的經過。應保存好所有剔除及中止病例的原始資料，在試驗結束后，備案待查。 4 試驗方法 試驗設計 中藥保護品種臨床研究 采用多中心、隨機、單盲、平行對照的方法。治療組與對照組的比例為 3： 1，在 3 家醫院同時進行，受試病例數治療組和對照組分別為 300 例和 100 例。觀察單位及病例分配數為： 臨床研究單位病例分配方法 臨床研究參加單位 試驗 病例數（治療組：對照組） 治療前后檢查的項目 血常規 胸部 X 線 肺寧系列產品工業調整改造項目 長春市工程咨詢服務中心 14 吉林省醫院 長春市人民醫院 吉林大學第四附屬醫院 總計 100： 40 100： 30 100： 30 400 √ √ √ √ √ √ 隨機分組 隨機數字由 NDST 統計軟件產生，將 400 病例隨機分為 2 組。合格病例進入試驗時，按其進入的先后次序發給編上相應序號的藥品。不得任意選擇藥品編號。 盲法實驗 設盲 采用單盲法，設盲工作由組長單位的項目主持人會同申請單位及統計人員共同設定。每 1 份藥品均貼上標簽，標簽上標有編號，藥品裝盒的編號與隨機分配序號相同。該藥品編號在整個試驗過程中保存不變。 治療方法、受試準備期說明 每組患者均服用 1 種制劑，治療藥肺寧沖劑 10g/次， 3次 /日，對照藥芩暴紅止咳片， 4 片 /次， 3 次 /日。兩組療程均為 2 周，療程滿即進行臨床總結。就診前己進行治療者至少 停藥 2 天后方可納入研究。而以往未接受過相關治療的患者，應有 1天的準備期。在此 1 天中進行前述相關檢查，以判斷是否符合條件（見納入 /排除標準）。 合并用藥情況、合并疾病／癥狀說明 試驗期間禁用其它治療同類病癥的藥物及方法。對因治療合并疾病所用的合并用藥（治療過程中使用其他治療藥物或治療措施）均應作詳細記錄。包括藥物名稱、每日總劑量、使用原因、開始日期、結束日期或末次就診時仍在使用等。實驗開始前即己存在的合并疾病或癥狀（指本病以外的癥狀）亦應詳細記錄，而試驗開始后出現的任何合并疾病或癥狀的加重 ，應被視為不良事件而記錄在 ―不良事件 ‖表中。 可比性項目的制定 對治療前組間年齡、病程、病情、癥狀、舌脈象等進行均衡性比較。組間合并用藥的均衡性應有保證。 試驗質量控制的方法 進行試驗的場所要具備條件，組織者及觀察醫師應為專業合格人員。 參加臨床試驗的醫師應相對固定。 在臨床試驗開始前，組織所有參加臨床試驗的臨床醫師認真學習臨床試驗方案，落實各項技術指標。 檔案保管、數據處理、有關檢 測儀器校正等需要合格人員專人管理。 試驗病例采用住院和門診病例，住院病例不得少于總觀察病例的 2/3，門診病例應嚴格控制可變因素。 用藥前后按方案要求對癥狀，體征，舌脈，胸片，血脂、高血壓、糖尿病等合并癥患者的血壓、血糖等及安全性指標中血、尿、便常規、心電圖、肝、腎功能進行全面檢查，詳細準確地記錄在病例記錄表上。患者應按觀察方案的要求復診，如患者未能按時復診，醫生應想方設法、及時通知其復診或進行隨訪。 肺寧系列產品工業調整改造項目 長春市工程咨詢服務中心 15 對于患者的依從性，要做好受試者的工作，使其 理解試驗的意義，說服其家人督促按時按量服藥。 不良事件觀察方法 對試驗期間出現的不良事件，應將其癥狀或疾病、程度、發生日期、頻率、持續時間、減緩日期、處理措施、處置經過、結果及隨訪情況等記錄于病例記錄表上，并且在綜合考慮合并疾病、合并用藥的基礎上，評價其與試驗的相關性，并由醫師詳細記錄。 出現不良事件時，觀察醫師可根據病情采取減低劑量、臨時停藥、永久停藥或不采取等措施，對二級以上的不良事件應進行相應處理，對因不良事件而停藥的病例應進行追蹤調查，并詳細記錄其結果。 在試驗中如出現嚴重不良事件，研究者應立即對受試者采取適當的保護措施，并在2448 小時內報告當地藥品監督管理部門、申辦者和倫理委員會，研究者要在報告上簽名并注明日期。 不良事件分級如下： （ 1）判定不良事件與藥物之間的關系 肯定有關 可能有關 可能無關 無關 不能肯定 （ 2）安全性分級 一級：安全，無任何不良反應；安全性指標檢查無異常。 二級：比較安全，有輕度不良反應，不需做任何處理可繼續給藥；安全性指標檢查無異常。 三級：有安 全性問題，有中度不良反應，或安全性指標檢查有輕度異常，作處理后可繼續給藥。 四級：因嚴重不良反應中止試驗；或安全性指標檢查明顯異常。 受試者的依從性 在本臨床試驗中，受試者的依從性最重要一點是按規定服藥。應使受試者充分理解按時服藥的重要性，嚴格按照規定用藥。服藥情況分為： 全部服用 偶爾漏服 75%以上服用 50%以上服用 50%以上未服用 基本未服 肺寧系列產品工業調整改造項目 長春市工程咨詢服務中心 16 對未完中按照要求服藥的原因要詳細記錄。 臨床試驗用藥品的管理 定期檢查臨床試驗用藥品，包括試驗中所需要的對照藥品的質量 和安慰劑的質量。 臨床試驗中出專人記錄藥品的數量、裝運、遞送、試驗結束后剩余藥品的回收與銷毀情況。 要對臨床試驗用的藥品做適當的包裝與標簽。 臨床試驗用藥品的使用由研究者負責，研究者不得將試驗藥品轉交任何非臨床試驗的參加者。 研究者必須保證所用的藥品僅用于該臨床試驗的受試者，其劑量與用法均遵照試驗方案，剩余的藥品應收回。 5．觀測指標 安全性觀測指標 一般體檢項目：血壓；脈搏；呼吸；體溫；聽診。 血、尿、 便常規化驗； 心電圖、肝功能（ GPT、 ALT）、腎功能（ BUN 或 Cr）檢查； 注：以上要求全部病例治療前、治療后均做。 療效性觀測指標 癥狀、體征 中醫舌、脈變化； 胸片。 注：以上要求全部病例治療前、治療后均做。 6. 療效判定標準及依據 依據中華人民共和國國家藥品監督管理局頒發的《中藥新藥治療慢性支氣管炎的臨床研究指導原則》和《中醫證候分級量化評分標準》評價咳嗽病療效和中醫證候療效。 咳嗽病療效評定標準： [（治療前積分－治療 后積分） 247。治療前積分 ]100%，以百分數表示； ① 痊愈 90% ② 顯效 70% ③ 有效 30% ④ 無效＜ 30% 中醫證候療效評定標準 療效指數 N=[（治療前各分－治療后積分） 247。治療前積分 ]100% ① 基本痊愈 N90% 肺寧系列產品工業調整改造項目 長春市工程咨詢服務中心 17 ② 顯效 N70% ③ 有效 N30% ④ 無效 N30% 起效與消失時間標準：咳喘病療效評定標準和中醫證候療效評定標準分值下降 2 分以上者即為有效的起效標準；從治療開始至療程結束止，臨床癥狀和體征消失為消失標準。 7．臨床試驗記錄 一般情況 服藥情況 如實記錄患 者的服藥情況，應對全部服用、偶爾漏服、 80%以上服用、50%以上服用、 50%以上未服用、基本未服用等情況進行詳細記錄、說明。 不良事件 試驗期間請如實填寫不良事件記錄表。詳細記錄不良事件的種類、表現形式、程度、發生日期、頻率、持續時間、緩解日期、是否發生嚴重不良事件及采取的措施和轉歸。如出現嚴重不良事件，研究者應立即對受試者采取保護措施、并在 2448 小時內報告當地藥監管理部門、申辦者和倫理委員會。 簽名 研究醫師應保證病例報告表中資料的準確性、完整性和及時性。應在每一個研究階段 以及以經完成了的記錄上簽名：合格標準、不良事件、不良事件隨訪、嚴重不良事件報告表、合并用藥和研究中止。簽字意味著你對所有記錄表示負責。 審查 各臨床觀察單位負責人有責任對本單位病例記錄表中的各項內容與數據進行復核并確認無誤，并簽名以示負責。如填寫不合格，有權將病例返回或剔除。 8．臨床試驗資料的收集與統計處理方法 各臨床觀察單位負責人應對本單位病例記錄表中的各項內容與數據進行復核并確認無誤，不得少項漏項。由本單位負責人簽字后，填寫統一制定的《臨床資料統計表》。同時將所有病例記錄表包括納 入及中止病例在內，均交由組長單位保存，以備國家藥品監督管理局復核檢查。 注意：各《病例記錄表》中的數據、《臨床資料統計表》中的數據與后面的《臨床觀察病例小結 /總結》應一致。 對于剔除病例和中止病例應詳細說明理出。 組長單位按臨床試驗方案要求，嚴格驗收病例記錄表，并總匯填寫《臨床資料統計表》。 各觀察成員單位和組長單位按統一編制的《臨床觀察病例小結 /總結體例》寫出臨床試驗小結和總結（臨床小結由各觀察成員單位執筆并附 2 份典型病例報告，臨床總結由組長單位執筆并附 2 份典型病例報告）。應 從不同角度多層面地對肺寧沖劑的療效性和安全性作出實事求是的評價，并對其服用方法和劑量、療程安排、使用注意事項等進行評價或提出建設性意見。 肺寧系列產品工業調整改造項目 長春市工程咨詢服務中心 18 分組資料計劃指標及治療后配對資料之計量資料用 t 檢驗；計數資料中，分類資料用卡方檢驗；等級資料用秩和檢驗或 Ridit 檢驗。結論要明確，對于中止病例應從初步療效情況和不良反應兩方面加以評價。 治療結果 一、治療后兩組病人咳嗽病療效分析（見表 8） 表 8 治療后兩組病人咳嗽病療效分析 組別 例數 痊愈 顯效 有效 無效 總有效率 （ %） 愈顯率 （ %） U P 治療組 300 108 96 67 29 68 對照組 100 28 29 18 25 75 57 經 Ridit 分析說明 P，治療組與對照組之間有顯著性差異。說明治療組療效優于對照組。 二、治療后兩組病人中醫證候療效比較（見表 9） 表 9 治療后兩組病人中醫證候療效比較 組別 例數 基本 痊愈 顯效 有效 無效 總有效率 （ %） 愈顯率 （ %） U P 治療組 300 108 96 67 29 68 對照組 100 28 29 18 25 75 57 經 Ridit 分析說明 P，治療組與對照組之間有顯著性差異。說明治療組療效優于對照組。 三、治療前后兩組病人中醫證候計分比較（見表 1011） 表 10 治療前后兩組病人中醫證候計分比較 項目 組別 例數 療前 療后 組內 組間