藥品生產質量管理規范(20xx)附錄(編輯修改稿)

　

【文章內容簡介】 利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位 均應與滅菌介質充分接觸。 第七十二條 干熱滅菌符合以下要求： （一） 干熱滅菌時，滅菌柜腔室內的空氣應當循環并保持正壓，阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當經過高效過濾器過濾，高 18 效過濾器應當經過完整性測試。 （二） 干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應當包括細菌內毒素挑戰試驗。 （三） 干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內、外壓差應當有記錄。 第七十三條 輻射滅菌應當符合以下要求： （一） 經證明對產品質量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。 （二） 輻射滅菌工 藝應當經過驗證。驗證方案應當包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。 （三） 輻射滅菌過程中，應當采用劑量指示劑測定輻射劑量。 （四） 生物指示劑可作為一種附加的監控手段。 （五） 應當有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應有輻射后能產生顏色變化的輻射指示片。 （六） 應當在規定的時間內達到總輻射劑量標準。 （七） 輻射滅菌應當有記錄。 第七十四條 環氧乙烷滅菌應當符合以下要求： （一） 環氧乙烷滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。 （二） 滅菌工藝驗證應當能夠證明環氧乙烷對產品不會造成破壞性影響，且針對不同產品或物料所設定的排氣條件和時間，能夠保證所有殘留氣體及反應產物降至設定的合格限度。 （三） 應當采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質內， 19 保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應當確認被滅菌物品的包裝材料的性質和數量對滅菌效果的影響。 （四） 被滅菌物品達到滅菌工藝所規定的溫、濕度條件后，應當盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。 （五） 每次滅菌時，應當將適當的、一定數量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監測滅菌效果，監測結果應當納入相應的批記 錄。 （六） 每次滅菌記錄的內容應當包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環氧乙烷的濃度及總消耗量。應當記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應當納入相應的批記錄。 （七） 滅菌后的物品應當存放在受控的通風環境中，以便將殘留的氣體及反應產物降至規定的限度內。 第七十五條 非最終滅菌產品的過濾除菌應當符合以下要求 ： （一） 可最終滅菌的產品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用 m（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。由 于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。 （二） 應當采取措施降低過濾除菌的風險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點。 （三） 除菌過濾器使用后，必須采用適當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持 20 試驗。 （四） 過濾除菌工藝應當經過驗證，驗證中應當確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應當有記錄并進行調查，調查結果應當歸入批記錄。 （五） 同一規格和 型號的除菌過濾器使用時限應當經過驗證，一般不得超過一個工作日。 第十三章 無菌藥品的最終處理 第七十六條 小瓶壓塞后應當盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區或房間的，應當采取適當措施防止產品受到污染。 第七十七條 無菌藥品包裝容器的密封性應當經過驗證，避免產品遭受污染。 熔封的產品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應當作 100%的檢漏試驗，其它包裝容器的密封性應當根據操作規程進行抽樣檢查。 第七十八條 在抽真空狀態下密封的產品包裝容器，應當在預先確定的適當時間后，檢查其真空度。 第七十九條 應當逐一對無菌藥品 的外部污染或其它缺陷進行檢查。如采用燈檢法，應當在符合要求的條件下進行檢查，燈檢人員連續燈檢時間不宜過長。應當定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其它檢查方法，該方法應當經過驗證，定期檢查設備的性能并記錄。 第十四章 質量控制 第八十條 無菌檢查的取樣計劃應當根據風險評估結果制定，樣品應當包括微生物污染風險最大的產品。無菌檢查樣品的取樣至少應 21 當符合以下要求： （一） 無菌灌裝產品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產品以及灌裝過程中發生較大偏差后的產品； （二） 最終滅菌產品應當從可能的滅菌冷點處取樣； （三） 同一批 產品經多個滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，樣品應當從各個 /次滅菌設備中抽取。 第十五章 術語 第八十一條 下列術語含義是： （一） 吹灌封設備 指將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動機器，可連續進行吹塑、灌裝、密封（簡稱吹灌封）操作。 （二） 動態 指生產設備按預定的工藝模式運行并有規定數量的操作人員在現場操作的狀態。 （三） 單向流 指空氣朝著同一個方向，以穩定均勻的方式和足夠的速率流動。單向流能持續清除關鍵操作區域的顆粒。 （四） 隔離操作器 指配備 B 級（ ISO 5 級）或更高潔凈度級別的空氣凈化裝 置，并能使其內部環境始終與外界環境（如其所在潔凈室和操作人員）完全隔離的裝置或系統。 （五） 靜態 指所有生產設備均已安裝就緒，但沒有生產活動且無操作人員在 22 場的狀態。 （六） 密封 指將容器或器具用適宜的方式封閉，以防止外部微生物侵入。 23 附錄 2： 原料藥 第一章 范圍 第一條 本附錄適用于非無菌原料藥生產及無菌原料藥生產中非無菌生產工序的操作。 第二條 原料藥生產的起點及工序應當與注冊批準的要求一致。 第二章 廠房與設施 第三條 非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環境應當按照 D 級潔凈區的要求設置。 第四條 質量標準中有熱原或細菌內毒素等檢驗項目的，廠房的設計應當特別注意防止微生物污染，根據產品的預定用途、工藝要求采取相應的控制措施。 第五條 質量控制實驗室通常應當與生產區分開。當生產操作不影響檢驗結果的準確性，且檢驗操作對生產也無不利影響時，中間控制實驗室可設在生產區內。 第三章 設備 第六條 設備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質等，應當避免與中間產品或原料藥直接接觸，以免影響中間產品或原料藥的質量。當任何偏離上述要求的情況發生時，應當進行評估和恰當處理，保證對產品的質量和用途無不良影響。 24 第七條 生產宜使用密閉設備；密閉設備、管道可以 安置于室外。使用敞口設備或打開設備操作時，應當有避免污染的措施。 第八條 使用同一設備生產多種中間體或原料藥品種的，應當說明設備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。 第九條 難以清潔的設備或部件應當專用。 第十條 設備的清潔應當符合以下要求： （一）同一設備連續生產同一原料藥或階段性生產連續數個批次時，宜間隔適當的時間對設備進行清潔，防止污染物（如降解產物、微生物）的累積。如有影響原料藥質量的殘留物，更換批次時，必須對設備進行徹底的清潔。 （二）非專用設備更換品種生產前，必須對設備（特別是從粗品精制開始的非專用設備）進行徹底 的清潔，防止交叉污染。 （三）對殘留物的可接受標準、清潔操作規程和清潔劑的選擇，應當有明確規定并說明理由。 第十一條 非無菌原料藥精制工藝用水至少應當符合純化水的質量標準。 第四章 物料 第十二條 進廠物料應當有正確標識，經取樣（或檢驗合格）后，可與現有的庫存（如儲槽中的溶劑或物料）混合，經放行后混合物料方可使用。應當有防止將物料錯放到現有庫存中的操作規程。 第十三條 采用非專用槽車運送的大宗物料，應當采取適當措施避免來自槽車所致的交叉污染。 25 第十四條 大的貯存容器及其所附配件、進料管路和出料管路 都應當有適當的標識。 第十五條 應當對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產企業有供應商審計系統時，供應商的檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。 第十六條 工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉移到本企業另一生產場地的物料可以免檢，但必須取得供應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規定的質量標準，還應當對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認。免檢應當說明理由并有正式記錄。 第十七條 應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續批次進行部分項目的檢驗，但應當定期進行全檢，并與供應商的檢 驗報告比較。應當定期評估供應商檢驗報告的可靠性、準確性。 第十八條 可在室外存放的物料，應當存放在適當容器中，有清晰的標識，并在開啟和使用前應當進行適當清潔。 第十九條 必要時（如長期存放或貯存在熱或潮濕的環境中），應當根據情況重新評估物料的質量，確定其適用性。 第五章 驗證 第二十條 應當在工藝驗證前確定產品的關鍵質量屬性、影響產品關鍵質量屬性的關鍵工藝參數、常規生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍，通過驗證證明工藝操作的重現性。 關鍵質量屬性和工藝參數通常在研發階段或根據歷史資料和數據確定。 26 第二十一條 驗證應當包括對原料藥質量（尤其是純度和雜質等）有重要影響的關鍵操作。 第二十二條 驗證的方式： （一） 原料藥生產工藝的驗證方法一般應為前驗證。因原料藥不經常生產、批數不多或生產工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復性生產獲得現成的數據時，可進行同步驗證。 （二） 如 沒有 發生因原料、設備、系統、設施或生產工藝改變而對原料藥質量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。該驗證方法適用于下列情況： ； ； 外，從未出現較大的工藝或產品不合格的問題； 。 （三） 回顧性驗證的批次應當是驗證階段中有代表性的生產批次，包括不合格批次。應當有足夠多的批次數，以證明工藝的穩定。必要時，可用留樣檢驗獲得的數據作為回顧性驗證的補充。 第二十三條 驗證計劃： （一） 應當根據生產工藝的復雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數。前驗證和同步驗證通常采用連續的三個合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復雜的原料藥生產工藝，或周期很長的原料藥生產工藝）。 27 （二） 工藝驗證期間，應 當對關鍵工藝參數進行監控。與質量無關的參數（如與節能或設備使用相關控制的參數），無需列入工藝驗證中。 （三） 工藝驗證應當證明每種原料藥中的雜質都在規定的限度內，并與工藝研發階段確定的雜質限度或者關鍵的臨床和毒理研究批次的雜質數據相當。 第二十 四 條 清潔驗證： （一） 清潔操作規程通常應當進行驗證。清潔驗證一般應當針對污染物、所用物料對原料藥質量有最大風險的狀況及工藝步驟。 （二） 清潔操作規程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產品共用同一設備生產，且采用同一操作規程進行清潔的，則可選擇有代 表性的中間產品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應當根據溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據活性、毒性和穩定性確定。 （三） 清潔驗證方案應當詳細描述需清潔的對象、清潔操作規程、選用的清潔劑、可接受限度、需監控的參數以及檢驗方法。該方案還應當說明樣品類型（化學或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標識。專用生產設備且產品質量穩定的，可采用目檢法確定可接受限度。 （四） 取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對不溶