藥品生產質量管理規范通則(編輯修改稿)

　

【文章內容簡介】 我們要不要將一般行政管理法規與GMP混在一起，在國外，它們的條理比較清第八節 不合格品、回收和退回的物料這一節對國內的企業很重要，國內企業普遍都操作不規范。、退貨、尾料第一百三十三條 不合格的物料和產品的每個包裝容器上頁：12實際上，國外檢查員在現場檢查時也是這樣要求的。均應有清晰醒目的標志，并存放在足夠安全的、單獨的控制區內，既可退回給供應商，也可在一定條件下返工，或作報廢處理。不合格物料和產品的任何處理均應經質量控制部門指定人員并不一定是質量負責人的批準并有相應記錄。第一百三十四條 不合格產品一般不得進行返工或重新加工。只有不影響最終產品質量、符合質量標準，且根據預定、經批準的規程對相關風險評估后，才允許返工或重新加工處理。返工或重新加工應有相應記錄。第一百三十五條 只有經預先批準，方可將以前生產的所有或部分批次的合格產品或尾料，在某一確定的生產工序合并到同一產品的一個批次中予以回收。應對相關的質量風險（包括可能對產品有效期的影響）進行適當評估后，方可按預定的規程進行回收回收有先決條件處理。回收應有相應記錄。超過有效期的產品不得予以回收。第一百三十六條 對返工或重新加工或回收合并的成品，質量控制部門應考慮需要進行額外的檢驗，還應進行穩定性考察。第一百三十七條 藥品生產企業應建立藥品退貨的書面規程，并有相應的臺帳記錄。藥品退貨臺帳記錄的內容應至少包括：品名、批號、規格、數量、退貨單位及地址、退貨原因及日期、最終處理意見。第一百三十八條 從市場上退回并已脫離藥品生產企業控制的產品應在質量管理部門監督下予以銷毀。只有經檢查、檢驗和調查，有證據證明退貨產品質量未受影響，且經質量控制部門根據書面規程嚴格評價后，方可考慮將退貨產品重新發放銷售、重新貼簽，或在后續的批次中回收。評價時，應考慮產品的性質、所需的特殊儲存條件、產品的現狀、歷史，以及發放與退貨之間的間隔時間等因素。如對產品質量存有任何懷疑時，就不應再考慮產品的重新發放或重新使用。如對退貨產品進行回收處理，回收后的產品應符合預定的質量標準和第一百三十六條的要求。任何退貨處理均應有相應記錄。第一百三十九條 原料藥不合格品、回收物料的管理參見《原料藥附錄》的相關要求。第六章 人員衛生頁：13因廠房的衛生要求已在廠房設施一章中作了規定，所以這里只敘述人員衛生，目前的這種格式與WHO的GMP通則是一致的，即把人員衛生單列為一章。第一節 原則第一百四十條 所有人員都應接受衛生要求方面的培訓，藥品生產企業應建立人員衛生規程，最大限度地降低操作人員對藥品生產造成的污染風險。第二節 基本要求第一百四十一條 為滿足企業的各種需要，應建立詳細的人員衛生規程，包括與健康、衛生習慣及人員著裝相關的規程。生產區和質量控制區的每個工作人員，應正確理解相關的衛生規程并嚴格執行。在培訓中，應對人員衛生規程充分討論，并通過管理手段確保人員衛生規程的執行。第一百四十二條 所有人員在招聘時均應接受健康檢查。人員的衛生狀況與藥品質量相關，企業必須制訂規程，以保持員工良好的健康狀況。初次體檢后，應根據工作需要及員工健康狀況，安排體檢；進入產品暴露區域的人員藥品是不能直接接觸的，就說產品暴露區域的人員行嗎每年至少體檢一次。頁：13根據98版GMP要求增加的內容目檢操作人員的體檢項目應包括視力檢查。第一百四十三條 應采取適當措施，盡可能不讓傳染病患者或體表有創傷的人員從事藥品的生產無污染風險即可。第一百四十四條 任何進入生產區的人員均應穿著工作服。工作服的選材、式樣及穿戴方式應與所從事的工作和空氣潔凈度等級要求相適應。98規范條款第一百四十五條 進入潔凈生產區的人員不得化妝和佩帶飾物。頁：13根據98版GMP增加的內容。第一百四十六條 生產區、倉儲區應禁止抽煙、飲食、咀嚼食品，或存放食品、飲料、煙草和個人使用的藥品等雜物和非生產性物品。在生產區以及可能影響藥品質量的其它區域內，應禁止不衛生行為。第一百四十七條 操作人員應避免裸手直接接觸敞口暴露的藥品、根據歐盟要求修改，增加與藥品直接接觸的包裝材料。與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面。第一百四十八條 應指導員工使用洗手設施。第一百四十九條 不同類別藥品（如無菌藥品）的具體人員衛生要求，可參見附錄。第七章 確認和驗證頁：14標題中增加確認，與歐盟有關附錄和WHO的GMP通則的有關標題一致。目前這一章的內容主要與WHO的GMP通則一致。確認中增加了設計確認（Design Qualification）。驗證的要求還有很多，因此，建議像歐盟那樣專門寫一個“確認和驗證”的附錄，詳細說明要求。鄧：有一附錄為好第一節 原則第一百五十條 藥品生產企業的廠房、設施、設備和檢驗儀器應經過確認和驗證，應采用經過驗證的生產工藝、規程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續的驗證狀態。第二節 基本要求第一百五十一條 每個藥品生產企業應確定需要進行的確認和驗證工作，以證明其特定操作的關鍵部分是受控的。第一百五十二條 藥品生產企業確認和驗證工作的要素應在驗證主計劃中以文件形式清晰說明。第一百五十三條 應建立和提供確認和驗證的文件和記錄，以證明：（一） 廠房、輔助設施、設備和工藝是按GMP要求設計的（設計確認或DQ）；（二） 廠房、輔助設施和設備的建造和安裝符合設計標準（安裝確認或IQ）；（三） 廠房、輔助設施和設備的運行符合設計標準（運行確認或IQ）；（四） 特定的工藝能始終生產出符合預定質量標準和質量特性的產品（工藝驗證或PV，也稱為性能確認或PQ）。第一百五十四條 采用新的生產處方或新的制備方法以前，應驗證其對常規生產的適用性；生產工藝在使用規定的原輔料和設備條件下，應能連續一致地生產出符合質量要求的產品。第一百五十五條 關鍵的生產工藝和規程應定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。第一百五十六條 當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法及其它方面等發生變更時，應進行確認和驗證，必要時，還應經過藥品監督管理部門的批準。第一百五十七條 清潔方法應經過驗證證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑、取樣方法和位置、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。第一百五十八條 確認和驗證不應視為一次性的行為，首次確認和驗證后應根據產品質量回顧審核情況進行再驗證。第一百五十九條 應在相關的企業文件，如驗證主計劃中，承諾保持持續的驗證狀態。第一百六十條 應根據驗證對象制定驗證方案，并經過審核、批準。驗證方案應清晰闡明實施驗證的職責。98規范條款第一百六十一條 驗證應按照預先確定和批準的方案實施；驗證工作完成后，應寫出驗證報告，并經審核、批準。驗證結果和結論（包括評價和建議）應有記錄并存檔。98規范條款 第一百六十二條 應根據驗證的結果建立生產工藝規程和操作規程。第一百六十三條 生產工藝、檢驗方法、自動化系統和清潔規程的驗證極為重要，應給予特別關注，有關具體要求詳見附錄X“確認和驗證”、附錄XX“計算機系統”。第八章 文件管理第一節 原則第一百六十四條 良好的文件是質量保證系統的基本要素。文件應表達清晰、易懂，并有助于追溯每批產品的歷史情況。應按照書面規程管理文件。必須有內容正確的書面質量標準、生產處方和工藝規程、規程以及記錄。第二節 基本要求第一百六十五條 本規范所指的文件包括質量標準、生產處方和工藝規程、規程、記錄、報告等。第一百六十六條 應建立文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等管理制度，并有相應的文件分發、撤銷、復制、銷毀的記錄。98規范條款第一百六十七條 應精心設計、制訂、審核和發放文件，文件內容應與藥品生產許可、藥品注冊批準的相關要求一致。與GMP有關的文件應經過質量管理部門的審核。第一百六十八條 文件的起草、修訂、審核、批準均應由適當并經授權的人員簽名并注明日期。第一百六十九條 文件內容不可模棱兩可；文件應標明題目、種類和目的以及文件編號和版本號。文件不應手工書寫。第一百七十條 文件的放置應條理分明，便于查閱。第一百七十一條 以原版文件復制工作文件時，不得產生任何差錯；復制的文件應清晰可辨。第一百七十二條 文件應定期審核、修訂；文件修訂后，應按規定管理文件，防止因疏忽造成舊版文件的誤用。分發、使用的文件應為批準的現行文本，已撤銷和過時的文件除留檔備查外，不得在工作現場出現。98規范條款第一百七十三條 記錄應留有足夠的空格供填寫數據用，記錄填寫應內容要真實、字跡清晰、易讀，不易擦掉。記錄是國內企業比較差的環節，因此增加了要求第一百七十四條 應盡可能采用生產和檢驗用設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產品或樣品的名稱、批號，操作人簽注的姓名和日期。第一百七十五條 記錄應保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫內容的任何更改都應有簽名并注明日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應說明更改的理由。98規范條款記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，而應作為重新謄寫記錄的附件保存。第一百七十六條 生產過程中的每項活動完成時均應記錄，以便追溯所有重要的藥品生產活動。所有記錄至少應保存至產品有效期后一年。第一百七十七條 可使用電子數據處理系統、照相技術或其它可靠方式記錄數據資料，但應有所用系統的詳細規程；記錄的準確性應經過核對。如果使用電子數據處理系統，只有受權人員方可通過計算機輸入或更改數據，更改和刪除情況應有記錄；應使用密碼或其它方式來限制數據系統的登錄；關鍵數據輸入后，應由他人獨立進行復核。用電子方法保存的批記錄，應備份到磁帶、縮微膠卷、紙張上或采用其它方法，以保證記錄的安全性。特別重要的是，數據資料在保存期間應便于查閱。第二節 質量標準第一百七十八條 原輔料、包裝材料和成品應有經過批準且注明日期的質量標準；必要時，中間產品或待包裝產品也應有質量標準。第一百七十九條 原輔料和包裝材料質量標準原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料的質量標準一般應包括：（一） 對物料的描述，包括：— 指定的物料名稱和企業內部使用的物料代碼；— 藥典專論的名稱（如有）；— 經批準的供應商以及原始生產商（可能時）；— 印刷包裝材料的樣張；（二） 取樣、檢驗方法或相關規程編號； （三） 定性和定量的限度要求；（四） 貯存條件和注意事項；（五） 復驗前的最長貯存期。第一百八十條 中間產品和待包裝產品的質量標準外購或外銷的中間產品和待包裝產品應有質量標準；如果中間產品的檢驗結果用于成品的質量評價，則也應制訂相應的中間產品質量標準。第一百八十一條 成品的質量標準成品的質量標準應包括：（一） 產品的指定名稱以及產品代碼（必要時）；（二） 所依據的生產工藝規程或其編號；（三） 對產品形式和包裝的詳細說明；（四） 取樣、檢驗方法或相關規程編號；（五） 定性、定量的限度要求；（六） 貯存條件和注意事項；（七） 有效期。第三節 生產工藝規程第一百八十二條 每種產品的每種生產批量均應有相應的經正式批準的生產工藝規程，每種產品的每種規格和每種包裝類型均應有各自的包裝操作要求。第一百八十三條 生產工藝規程不得任意更改。如需更改時，應按制定時的規程修訂、審核、批準。98規范條款第一百八十四條 生產工藝規程的內容應包括：（一） 生產處方1. 產品名稱以及與產品質量標準有關的產品代碼； 2. 產品劑型、規格和標準批量；3. 所用原輔料清單（包括生產過程中可能消失的物料），闡明每一物料的指定名稱、唯一的具有專一性的代碼代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時，還應說明計算方法；4. 原輔料的質量標準和儲存注意事項；（二） 生產工藝的操作要求1. 對生產場所和所用主要設備的說明（如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設備型號和編號等）；2. 關鍵設備的準備所采用的方法（如清洗、組裝、校準、滅菌等）或相應規程的編號；3. 詳細的生產步驟說明（如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等）；4. 所有中間控制方法及合格標準；5. 預期的最終產量限度，必要時，還應說明中間產品的產量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；6. 半成品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件；7. 需要說明的特別注意事項。（三） 包裝的操作要求1. 以最終容器中產品的數量、重量或體積表示的包裝規格；2. 標準批量所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數量、規格、類型以及與質量標準有關的每一包裝材料的代碼；3. 印刷包裝材料的樣張實樣或復制品，以及標明產品批號、有效期打印位置的樣張；4. 需要說明的特別注意事項，包括對生產區和設備進行的檢查，在包裝操作開始前，確認包裝生產線的清場已經完成等；5. 包裝操作的說明，包括重要的輔助性操作和所用設備、包裝材料使用前的核對；6. 中間控制的詳細操作，包括取樣方法及合格標準；7. 待包裝產品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。第四節 批生產記錄第一百八十五條 每一批產品均應有相應的批生產記錄，提供該批產品的生產歷史以及與質量有關的情況。第一百八十六條 批生產記錄應以現行批準的生產處方和生產工藝規程的相關內容為依據。記錄的設計，應避免抄錄差錯。批生產記錄的每一頁應標注產品的名稱、規格和批號。第一百八十七條 原版空白的批生產記錄應經過企業生產負責人和企業質量管理負責人的審核和批準，并簽注姓名和日期。批生產記錄的復制和發放均應有記錄，每批產品的生產只能發放一份空白批生產記錄的復制件。頁：18目前，國內對于批生產記錄的管理不規范，有不少企業未將批生產記錄納入文件管理。第一百八十八條 生產開始前，應進行檢查，確保設備和工作場所沒有上批遺留的產品、文件或與本批生產無關的物料，設備處于已清潔及待用狀態。檢查情況應有記錄。第一百八十九條