仿制藥研發流程(培訓)--資料下載頁

【導讀】全性、有效性已經得到較充分證實。出質量恒定的產品。

　　

【正文】 用 方法： 分別做單個原料、空白輔料及制劑的強制降解試驗。 要求如下： a. 研制產品中的雜質種類和含量實測值均不高于 參比制劑 。 b. 如果某 一雜質含量高于 參比制劑 ，須不高于標準限度（一般為原研藥品的質量標準限度）。 c. 如果研制產品中含有 參比制劑 中未含有的新雜質， 則 建議首先通過改進處方工藝降低雜質含量或種類， 使不超過鑒定限度， 否則需 進行雜質結構的鑒定， 分析雜質的安全性并提供有關數據，必要時應進行相關的安全性試驗。 檢測方法的對比研究（與方法學驗證同時進行）： 如果 研究發現國家藥品標準中一些檢測方法不適用于研制產品，為進一步驗證是檢測方法存在問題，還是研制產品自身存在質量問題，可以采用被仿制藥進行對比研究。 質量標準的制定 （結合對比研究結果、穩定性研究結果制定）： 可在國家藥品標準的基礎上，參考國外藥典及參考文獻，增加必要的檢測項14 目。 檢測方法：如新建方法與國家藥品標準中收載方法相比無明顯優點時，因國家藥品標準已經過較長時間和多家單位的驗證，建議仍采用國家藥品標準中收載方法。 限度：有多種方法可參考時，限度的制定遵循 “就高不就低 ”的原則。 分別制定貨架期標準及放行標準，即注冊標準和內控標準，寫入申報資料。 (五 ) 穩定性研究 （ 中試產品 ） 影響因素試驗 ： 取中試一批和參比制劑， 除去內包裝，分散為單層置適宜的條件下進行。一般包括高溫（ 60 或 40 度）、高濕（ %、 75%）、光照試驗。分別于第 5 天和第 10 天取樣檢測，重點考察性狀、含量、有關物質，高濕 試驗 增加吸濕增重項。 以上為影響因素穩定性研究的一般要求。根據藥品的性質必要時可以設計其他試驗，如考察 pH 值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩定性的影響。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無菌粉末、溶液片劑 、干混懸劑 等，還應考察臨床使用條件下的穩定性。 加速試驗： 取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高 15℃ 的條件下進行。一般可選擇 40℃ 177。2 ℃ 、 RH75％ 177。5 ％ 條件下進行 6 個月試驗。在試驗期間第 0、 6 個月末取樣檢測考察指標。如在 6 個月內供試品經檢測不符合質量標準要求或發生顯著變化，則應在中間條件 30℃ 177。2 ℃ 、 RH65％177。5 ％同法進行 6 個月試驗。 具體溫度，可以參考原研藥的說明書中貯藏一項。 討論：關于穩定性試驗對比研究， 法規要求研制產品的穩定性不得低于已上市產品的穩定性。 在通過強制降解試驗和影響因素試驗的對比以后，對兩者的穩定性有了一定程度的了解。 ① 若產品本身比較穩定，參比制劑可只取 0月和加速 6月時樣品來進行對比。 ② 若產品本身就不穩定，建議參比制劑和 三批中試制劑同步進行對比。 15 長期試驗： 長期試驗是在上市藥品規定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩定性，能直接地反映藥品穩定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據。 取三批中試樣品在 25℃ 177。2 ℃ 、 RH60％ 177。10％條件進行試驗，取樣時間點 為 0 月、 3 月、 6 月、 9 月、 12 月、 18 月、 24 月、 36 月。 長期試驗時間的選擇應依據產品穩定性情況、與被仿制藥穩定性的比較情況、擬定有效期等綜合考慮。申請注冊時，一般應提供不少于 6 個月的長期穩定性研究資料。 中間條件試驗 30℃ 177。2 ℃ 、 RH65％ 177。5％ （若長期試驗采用此條件，則可不再進行中間條件試驗）。 穩定性研究結果的評價 根據穩定性研究的結果，結合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏及有效期。 另注意： 包材相容性試驗： 包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質相同。對于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗及長期試驗即可；對于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會滲出至藥品中，引起產品質量的變化（如力百汀塑化劑事件）。 就公司現有條件來講，這項是難點，只有通過與包材商的溝通，請包材商進行自我控制。 備注： 2020 年 2 月 6 日， CDE 發布了 《 化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技 術指導原則征求意見稿 》 。 (六 ) 藥理毒理研究 1） 大多數仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻研究資料即可，這中情況下可以查閱國內外文獻數據，找到該藥物藥理毒理資料進行整理歸納總結 。 16 2）局部用制劑 應在 GLP 實驗室，根據品種 需進行刺激性、 過敏性、溶血性試驗。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進行刺激性試驗。 (七 ) 申報資料的撰寫 、整理 （穩定性試驗完成后 1 個月內） 綜述資料 1）藥品名稱。 2）證明性文件。需注意科技查新報告的委托查詢，一般在穩定性試驗中期委托查詢。 3）立題目的與依據（有國家局頒布的撰寫技術指導原則，可以在查詢資料后即可撰寫）。 4）對主要研究結果的總結及評價（ 有國家局頒布的撰寫技術指導原則，可以在進入穩定性考察后撰寫）。 5）藥品說明書、起草說明及相關參考文獻（根據原研藥的說明書）。 6）包裝、標簽設計樣稿。 藥學研究資料 （附件 2 為 7—15 項） 仿制藥（六類） ，必須 按照國家局頒布的 CTD 格式來撰寫。 其他類，推薦按CTD 格式撰寫。 1） CTD 格式申報主要研究信息匯總表 2） CTD 格式申報資料撰寫要求 藥理毒理研究資料 16）藥理毒理研究資料綜述 （根據相關技術指導原則） 21）局部用制劑提交：過敏性 (局部、全身和光敏毒性 )、溶血性和局部 (血管、皮膚、 黏膜 、肌肉等 )刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。 臨床試驗資料 28）國內外相關的臨床試驗資料綜述。 29）臨床試驗計劃及研究方案。 30）臨床研究者手冊。 31）知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。 17 32）臨床試驗報告。 后兩項為報生產時所需資料。 (八 ) 申報臨床及申報現場核查 1） 將資料連同電子申報表報省局，準備現場核查。 2）動態三批現場工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復檢。 (九 ) 臨床研究 固體口服制劑做生物等效性；溶液劑一般可免臨床；局部用制劑一般需做臨床試驗。 (十 ) 申報生產 臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。