gmp認證中的一些經驗(存儲版)

　　

【正文】 一、認證情況簡介二、認證現場檢查中發現的問題三、申報資料中存在的問題認證情況簡介161。 161。 、專業性、持續性差161。 、理念、執行與GMP要求有差距廠房和設施、設備161。 ——污染/廢水未經處理或收集就排放；161。 ——指示壓差裝置未按需安裝；161。 ——未按需安裝捕塵設備；161。 161。 ——復驗周期未設定或設定不合理，到期未進行復驗；161。 ——清潔記錄形式化；161。 161。 ——驗證數據沒有進行匯總評價；161。 161。 161。 161。 ——批記錄中數據不完整、追朔性差； 161。 ——物料、器具定置管理。 ——儀器設備與主要產品檢驗工作不匹配；161。 161。 161。 ——廠房平面布局圖送、回、排風圖不清晰或不全；大部分企業未報設備布局圖；161。 161。設備驗證的作用驗證是用文字證明一臺設備或一項工藝，能高度可靠并始終如一地生產出具有某種預定質量的產品。 五、設備 設備狀態標志不明顯或不符合要求； 儀器、儀表無合格標志或無使用記錄； 純化水罐及輸水管道不易清洗； 固定管道上未標明內容物名稱及流向。 十一、自檢 根據《規范》要求，藥品生產企業要定期組織自檢，以證實與《規范》的要求一致； 自檢要有記錄，并形成自檢報告，同時提出改進措施和建議。純化水貯罐的清洗消毒方法，取樣點位置，監測標準，監測周期，出水超標時的處理方法，回路純化水如何監控，安裝的呼吸器是什么材質的，孔徑，如何消毒滅菌及更換周期。2.原料、包裝材料是否按批發放，原料稱量室為何級別，人流物流的進入程序，活性炭稱量室的捕塵設施的更換周期。3.潔凈區萬級及百級區域的潔凈度日常監測規定。滅菌柜的容量是多少，每個配料罐一批有多少個滅菌柜次。組合蓋焊接溫度如何控制，洗灌封機的運行速度。已滅菌的潔凈服如何傳遞，滅菌后潔凈服的有效期是多少，潔凈服發放是否有記錄。發生不正常情況時，各工序如何處理（如配料含量偏低或偏高時，滅菌柜突然停電時）24.進入潔凈區的風管是否有防止新鮮空氣倒流的裝置。4.成品留樣的管理規定，包括一般留樣的數量，重點考察產品的留樣數量，新產品或改變工藝處方的產品留樣數，各種留樣檢測周期及項目。7.菌種如何傳代，傳代斜面的編號規定，每次傳代幾支，傳代的菌種是否進行革蘭氏染色檢定，菌種的保存溫度，菌種的傳代次數最多少代，多長時間傳代一次。檢查員：廠房驗證中溫、濕度是怎么記錄的？陪檢人員：我按時到每個觀察點去記錄溫度計、濕度計顯示數值。161。
。161。砷鹽、汞鹽、重鉻酸鉀硫酸清潔液及其他有毒試液如何銷毀處理。9.滴定室的環境溫度，標定的相對平均偏差是多少。五、質檢1.四、空調系統1.批生產填寫錯誤時如何處理。配料罐，管道及洗灌裝封機清洗的終淋水如何監測，監測哪些項目。每批灌裝前，應回料多少體積后才開始正式灌裝，灌裝時如何監控裝量，檢測裝量的量筒是否與輸級規格相同，是否使用經過標定合格的量筒。潔凈區內的回風口是否存過濾裝置，捕塵設施是否有防止空氣倒流的裝置。門、傳遞窗安裝壓差計的作用，不同級別及相同潔凈級別相鄰房間的壓差應是多少。5.倉庫的溫濕度控制標準，不合格時如何處理。4.注射用水如何貯存，貯罐的清洗消毒方法及周期，呼吸器的材質，孔徑，清洗消毒方法及更換周期。5.機械過濾器濾料材料，更換周期，反沖的依據。 產品生產管理文件是否具有完整的生產工藝規程、崗位操作法或標準操作規程； 批生產記錄是否作到完整、整潔、準確、真實； 產品質量管理文件是否齊全；等等。三、廠房（包括潔凈室） 走道窗戶隨意開啟； 凈化區與非凈化區之間開門或窗； 室內蚊、蠅或螞蟻； 凈化操作間內地漏不符合要求； 水池下水沒有水封； 管道穿越天花板處不密封； 直排口無防回風裝置； 潔凈室的送風口與回風口位置不妥； 潔凈室內有人、物流交叉現象； 消毒劑未定期更換； 1運料車沿路有撒料現象； 1產粉塵多的操作間與其他操作間未保持相對負壓； 1裸手接觸藥品； 1未按要求穿潔凈服及戴口罩； 1洗衣間問題； 1清洗間問題； 1潔具間； 1安全出口。無菌藥品生產過程驗證內容增加：滅菌設備；藥液濾過及灌封（分裝）系統。 ——新建企業、新增生產范圍缺批生產記錄復印件；161。 ——申請書未附申請認證劑型及品種表； 161。 161。 ——檢驗設備使用記錄不完整；161。 ——國家標準未能控制的項目（如在生產工藝中所用的一、二類有機溶劑），在內控標準中未給予增定；161。 ——相對負壓、捕塵設施有效性不佳與清潔不徹底；161。 ——批記錄未按規定修改；161。 161。 ——中藥制劑對前處理及提取工序未做驗證；161。 ——設備清洗驗證未對所有品種進行分析評價161。 ——驗證方案、記錄和報告沒有作為一個整體進行歸檔；161。 發現較多的缺陷條款： 5805906001161。 161。 161。 發現較多的缺陷條款：3803904004304702161。 ——高效過濾器未監測或措施不完善；161。 161。 ——廠區的衛生狀況不佳。 161。 161。現場檢查中發現的問題161。 附件八 GMP認證申報資料及現場檢查中發現的問題161。這些企業（或車間）應作為跟蹤檢查的重點。特殊性質的物料的貯存管理不符合規定。記錄必須完整、及時和正確。目前，很多企業的GMP培訓尚停留在形式上，沒有真正達到培訓的目的。如未放置于涼、暗處；容器的密封性差，未使用小口徑的棕色磨口瓶，特別是一些易揮發的溶液，如碘、鹽酸、溴、等標準滴定液；未按藥典要求對一些應有防潮防二氧化碳的標準滴定液進行防護，如高氯酸標準滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標準滴定液的防二氧化碳的裝置。試劑、試液的儲藏條件不當。裝試液的容器不符合規定。實驗室設備、儀器、試液、標準滴定液、對照品、毒劇品、菌種、培養基的管理問題個別企業所用的儀器設備與主要產品檢驗測試工作不匹配。但若在工藝中使用到一、二類有機溶劑，則必須在內控標準中給予控制。文件制定前沒有事先充分征求管理人員和使用者意見。這說明驗證是企業最大的一個薄弱環節。統計缺陷項目出現頻率25次以上的項目如下：表一、缺陷項目出現的頻次統計表（共218個企業）檢查條款 條款內容 出現頻次 占檢查企業的比率（%）6001 驗證文件內容是否完整 177 6501 文件制定是否符合規定 173 7503 質管部對實驗室的管理職責 158 0701 生產人員的規范培訓和考核 146 676801 批生產記錄的填寫及復核 91 7601 供應商的審查及評估 82 2601 倉儲條件及取樣是否符合要求 66 8401 自檢記錄是否符合規定 60 3801 物料的管理制度 60 3701 生產和檢驗設備記錄與管理 56 3501 生產和檢驗設備校驗的相關問題 55 1602 壓差裝置的安裝及讀數是否符合規定 54 7502 質管部的取樣和留樣職責 53 7510 穩定性考察 45 1504 空氣凈化系統的維護保養及記錄 42 7009 操作間及容器是否有狀態標志 38 6701 物料平衡是否符合要求 37 175203 潔凈工作服的清洗 37 174902 設備清洗 37 174903 容器清洗 36 1001 廠房是否有防蟲及其他動物措施 36 3601 生產設備是否有明顯的狀態標志 33 3401 純化水是否有防污染措施 33 8301 企業是否按書面規程定期自檢 30 7301 生產完成后是否清場并完整記錄 30 0801 生產環境是否整潔無污染及布局合理 30 7403 是否適應要求的檢驗場所、儀器和設備 26 1103 潔凈區內清潔工具使用及存放是否合理 26 0604 藥品檢驗人員是否經相應培訓 26 2701 稱量室或備料室是否符合要求 25 1801 潔凈室內水池及地漏的設置是否合理 25 二、列為整改企業進行現場復查的嚴重缺陷出現情況激素類藥品與其它藥品共用空氣凈化系統未進行有效驗證。規定時間。 (12)陽性對照的傳代。 (4)所有儀器要有使用保養記錄 。 (11)稱量間衡器不合格。 (3)篩網裸地放置。 (2)方案要科學。 (5)取樣件數不合要求/取樣后不封存/取樣證發放不合理。最好用拉線和換牌。清潔狀態清潔/未清潔，滅菌/未滅菌 (4)管線標志不全。 (3)狀態標志設備狀態完好，檢修，待修。 三．編制方法、主要內容的問題 (3)QA監控是形式還是實質。（2401）生產設備日常保養無記錄。 1)要有專機構專人負責。 2)管理規程中要有質量條款。 14)工藝用水和潔凈級別，定期，檔案。 6)關于滴定液存放，標定，發放要有記錄。 5)進入潔凈區人數規定不執行或無人數規定。 7．文件(前面已講) 4)潔具處理不科學，分別設規程。 2)供貨的合法性，用了非規定供應商無特殊批準。 4)貨位卡登記，合箱存放，倉儲五防(不許用鼠藥)，零頭管理。 4．物料 注意壓差計。 1)培訓計劃的制定：含主持，對象，內容，時間，老師的聘任，考核方式。 統一的文頭和格式，不要缺項。 定期要有具體日期。 1)檔案要有目錄。 3)QA監控是形式還是實質。 2．文件實際如何作的 1．文件編寫 。，易污染變質。各回水的水質的檢查工作加強。、存放用具不當；有霉斑污染。、鞋套應按照工作服統一進行。 質量部辦公場所也存在著合理布局的問題，如留樣觀察室、標準室、精密儀器室等有一定的溫、濕度控制要求，微生物限度檢定室要有凈化要求。 應對建議：對凈化施工單位事前考察（樣板、基地和技術人員），通過招標確定合同，過程控制和驗收。對于生產的文件應為記錄依據SOP，SOP依據工藝規程；質量管理：質量管理包括QA和QC，審查質量管理文件是比較全面的，應增加一個批號的管理程序，對所有的物料的批號做出統一規定；生產管理：設備操作應寫入崗位操作規程，SOP一定要放在生產現場，衛生規程一定要放在崗位，設備的維護保養規程應放在崗位；銷售管理：重新帖簽的規定應制訂，對所有的采購商都應注明符合Q7A的要求，要求其在提供的標簽上注明生產商及地址。供應商審計應該有年度目錄。（對于生產過程中某一參數，設定的上下限為［x1,x2］，其中值為x0,根據對生產數據的分析，得到該參數的實際范圍為x=x0177。1對于儲藏標準品的冰箱，應安裝雙向報警裝置，其校驗可用幾支溫度計測熱分布。HPLC儀器的校驗在每年進行一次省級的檢測，每3－6個月校驗一次。2成品倉庫：應該安裝空調確保成品在適宜的溫度條件下貯藏。1取樣證上的打印號碼需有備案。1在危險品庫等禁止進入的崗位，應張帖控制人員進入的警示語。貨位架上物料不是同一種物料總是放在一個地方，要進行物料墊板的清潔（規定多長時間進行清理），對于木制墊板應該作防蟲處理，最好用塑料墊板，物料表面的清潔應在入庫的程序中加以規定。GMP對文件的要求：所有的行為均有SOP規范；所有的行為均有記錄；重要的數據要復核，并有記錄；所有的記錄應歸檔保存，以備檢查和核對。1)要有專機構專人負責。14)工藝用水和潔凈級別，定期，檔案。 10)留樣及留樣條件。6)關于滴定液存放，標定，發放要有記錄。2)玻璃儀器量具破損有礙質量。 14)清場合格證不使用。 11)稱量間衡器不合格。7)管道漏水，廠房接縫裂。 2)工服洗滌的記錄不完全。 4)不經判定就發貨。 倉儲、質檢布局圖、給排水、電力、設備圖紙存檔。8）如何建立培訓檔案。 3）培訓和考核11)表格的實用性。 7)內容不具體，可操作性差，語言不落實。5)注意編制中對一切的理解。2)分發部門和頒發部門設定不對 1)現行版本文件是否在存放部門，現行版本是否得到批準。附件一 GMP認證中的一些經驗一、文件：文件編寫：4．檔案保存情況 6)新老版本交替，要有批準和回收。統一的文頭和格式，不要缺項。三．編制方法、主要內容的問題： 要有廠區布局區，工藝布局圖，凈化分布圖，人/物流圖，送回風分布圖。2）忽略動力部門的文件納入文件體系。計量狀態6)應作的監測周期不出報告。 1)供應商審計，質量評價，特殊審批。 3)標簽說明書的管理，文字內容不同，數量不符，無銷毀紀錄，無指令發放。 1)供貨商審計資料不全，深度不夠。 1）缺項，應有各項衛生制度，應有專人負責。 6．驗證問題3)驗證報告，數據的統計資料不全。5)驗證文件內容不全。8．生產管理1)SOP不執行，回答不一。4)狀態標志不全。 13)批生產紀錄，內容和存檔。 9)冰箱的管理，應有溫度計和記錄。13)取樣的件數。12．自檢（6）所有與生產及質量有關的文件、竣工圖等文件。不合格物料的管理程序，QA部要有批準不合格物料使用的程序。1液體物料的批號編制及測試：對進廠槽車進行取樣測試并進行批號編制，打至罐后，整個混合樣品的批號可按照最新的槽車批號進行編制；混合樣品打至車間后，由車間根據需要測試部分或全部項目。1應該有一個文件規