抗菌藥物作用機(jī)制ppt課件(編輯修改稿)

　

【文章內(nèi)容簡介】 Aciobacter species 1 3 ? 3 4 5 ? 1 2 ? 2 3 ? 1 2 ? PBP=青霉素結(jié)合蛋白 (CID 1997,24(3):487493) 抗菌藥物泵出機(jī)制 ? 如大腸桿菌對(duì)四環(huán)素耐藥 ? 氯霉素泵出系統(tǒng) ? 紅霉素泵出系統(tǒng) ? 喹諾酮類泵出系統(tǒng) 抗菌藥物作用靶位改變 ? 二氫喋啶 +PABA+L谷氨酸 四氫葉酸合成酶 磺胺藥、 PAS ? ? 二氫葉酸 ? 二氫葉酸還原酶 TMP ? ? 四氫葉酸 ? 一碳基團(tuán) ? 活化型四氫葉酸 參與核酸合成與蛋白質(zhì)合成 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑 ? 酶抑制劑 酶抑制廣度與深度 ? A組酶 B組酶 C組酶 D組酶 ? 克拉維酸 強(qiáng) 無 無 無 ? 舒巴坦 強(qiáng) 無 弱 無 ? 他唑巴坦 強(qiáng) 無 稍強(qiáng) 無 β 內(nèi)酰胺類抗生素的誘酶強(qiáng)度 ? 替卡西林 輕 克拉維酸 中等 ? 哌拉西林 輕 舒巴坦 輕度 ? 阿洛西林 中 他唑巴坦 輕度 ? 頭胞唑林 高 ? 頭胞西丁 高 ? 頭胞三嗪 中 ? 頭胞他啶 中 ? 頭胞哌酮 輕 ? 亞胺培南 高 常用的 β 內(nèi)酰胺類抗生素酶復(fù)合制劑 ? 奧格門丁 克維 阿莫西林 189。 或 1/4 ? 特美汀 克拉 替卡西林 1/ ? 優(yōu)立新 舒巴 氨芐西林 189。 ? 舒他西林 舒 氨芐西林 1/1 ? 舒普深 舒巴 頭胞哌酮 1/1 ? 他唑西林 他唑 哌拉西林 1/8 ? 舒 頭胞他啶 一、耐藥監(jiān)測是經(jīng)驗(yàn)用藥的基礎(chǔ) 臨床醫(yī)師對(duì)各類感染選擇抗菌藥物主要原則是對(duì)病原菌有效；感染部位達(dá)到有效濃度及兼顧病人的生理病理、免疫狀態(tài)。在病原明確以前，對(duì)病原菌有效的抗菌藥物的選擇主要依賴于既往的耐藥監(jiān)測所得的某一病區(qū)、某一類感染的病原菌分布及耐藥狀況。 二、為常見細(xì)菌感染的抗菌藥物選擇及抗生素使用指南提供依據(jù) 1. 肺炎鏈球菌感染的治療：近年來主要關(guān)注的是青霉素耐藥水平，主要是高度耐藥 (青霉素最低抑菌濃度 ≥2mg/L)的比例。在我國高度耐藥比例大約為 5%左右，但近年的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)其中介率 (青霉素最低抑菌濃度 ～ 1mg/L)可達(dá) 10%～ 20%。因此青霉素目前仍為肺炎鏈球菌感染的有效藥物，但必須注意其耐藥的存在，尤其是在肺炎鏈球菌腦膜炎、敗血癥治療時(shí)。 肺炎鏈球菌 多項(xiàng)監(jiān)測顯示肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)脂類及頭孢菌素類的耐藥性增長，特別是遠(yuǎn)東地區(qū)2022年 PROTEKT亞洲區(qū)的資料顯示：來自南韓、日本、香港的 515株菌中， 53%的菌株高耐青霉素 (MIC≥2μg/ml)， 15%為中度耐青霉素 (MIC ～ )， 而紅霉素的耐藥率(MIC≥)達(dá) 80%。耐藥率最高的是南韓，其青霉素、紅霉素、阿奇霉素的耐藥率分別為72%、 88%、 79%。這與南韓 ANSORP的結(jié)果、多倫多的 Low報(bào)告的 LIBRA數(shù)據(jù)均相似。 2022～ 2022年全球肺炎鏈球菌對(duì)青霉素、紅霉素的耐藥率分別為 %(%中耐、 %高耐 )、 %。 但當(dāng)前肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的判定折點(diǎn)只適用于中耳炎及腦膜炎，但對(duì)于呼吸道感染，特別是肺炎，耐藥的判定應(yīng)當(dāng)為 MIC≥4 μg/ml。 1998年，王輝等發(fā)現(xiàn)：北京地區(qū)兒童鼻咽部肺炎鏈球菌攜帶率為 %(244/985)，32/244(%)的菌株低耐青霉素 (MICs，～ g/ml)， 3株 (%)高耐青霉素(MICs， 3 g/ml)[1]。 2022～ 2022年，全國 4城市，包括北京、沈陽、成都、廣州的數(shù)據(jù)顯示， %～ %的菌株低耐青霉素， %～ %高耐青霉素。由北京兒童醫(yī)院楊永弘教授的資料顯示， 2022年在北京、上海和廣州的兒童中分離的肺炎鏈球菌， 40%～ 49%的菌株對(duì)青霉素低耐， %～ 10%對(duì)青霉素高耐 。 肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素的耐藥機(jī)制，各個(gè)地區(qū)有所不同。在阿根廷、瑞典、美國， mefA基因 (編碼主動(dòng)外排泵 )是主要的機(jī)制；而比利時(shí)、法國、荷蘭、葡萄牙、瑞士， ermB基因 (編碼核糖體甲基化 )是主要的機(jī)制。而北京的菌株也是以 ermB基因?yàn)橹鳌? 全球范圍內(nèi)，肺炎鏈球菌對(duì)氟喹喏酮類的耐藥率普遍偏低。 Kohno報(bào)告 2022年全球左氧氟沙星的耐藥率平均為 %，各個(gè)國家有細(xì)微差異 (德國 %、巴西%、日本 %、加拿大 %、美國%、南韓 %)，但香港高達(dá) %。而另一項(xiàng)來自香港本地的資料顯示，耐氟喹諾酮類的肺炎鏈球菌從 1995年的＜%升高到 1998年的 %，而 2022年，環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星的耐藥率分別達(dá)到%、 %、 、 %、 %。 肺炎球菌感染的治療 ? 青霉素敏感株（ ） 青霉素、氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林 /克拉維酸、 ? PRP 肺炎、中耳炎 大劑量阿莫西林或頭胞曲松 CNS 感染 三代頭胞，萬古霉素 ，去甲萬古霉 素 PROTEKT監(jiān)測的全球 1485株 A群 β溶血鏈球菌對(duì)青霉素均敏感，但對(duì)紅霉素的耐藥率為 %，紅霉素耐藥率最高的是香港、西班牙、意大利，其耐藥率分別為 %、 %、 %。各個(gè)國家和地區(qū)紅霉素的耐藥機(jī)制不同。其它菌如流感嗜血桿菌、卡它莫拉菌中， β內(nèi)酰胺酶的發(fā)生率分別為 %和 %。我國的數(shù)據(jù)也與此相似。 2. 葡萄球菌感染的治療：主要是耐甲氧西林菌株所占的比例。由于耐甲氧西林葡萄球菌產(chǎn)生了新的 PBP2a， 對(duì) β內(nèi)酰胺抗生素親和力較低，同時(shí)又有誘導(dǎo) mecA基因表達(dá)的作用，因此所有β內(nèi)酰胺抗生素均不適用，往往需要選擇糖肽類抗生素如萬古霉素、去甲萬古霉素或替考拉寧進(jìn)行治療。國內(nèi)不同地區(qū) MRSA的分離率為同期分離金葡菌的 %～ %；院內(nèi)感染分離的金葡菌中 MRSA占 60%以上，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌的比例更高。不同的菌種選擇糖肽類抗生素的品種也有差別，由于替考拉寧對(duì)溶血葡萄球菌的作用較差，因此在溶血葡萄球菌感染選擇糖肽類抗生素時(shí)常選擇萬古霉素或去甲萬古霉素。 1996年日本報(bào)道第 1株萬古霉素敏感性降低金葡菌臨床分離株（ VISA， MIC＝ 8μg/ml）， 1997年繼續(xù)報(bào)導(dǎo)在日本醫(yī)院中此類中介水平的萬古霉素敏感性降低菌株廣泛傳播，占 MRSA臨床分離株的 10%～ 20%。但最新的調(diào)查否定了上述觀點(diǎn)。 在日本全國 278所醫(yī)院共收集 6625株 MRSA對(duì)萬古霉素的 MIC測定沒有超過 2μg/ml者 [9]。至 2022年 6月在美國共確認(rèn) 8例 VISA感染。而 7月美國又報(bào)道從一名糖尿病合并慢性腎功能衰竭血液透析治療患者導(dǎo)管出口部位分離到世界上第 1例萬古霉素耐藥金葡菌（ MIC 128μg/ml）， 再次引起震動(dòng)。 藥物 特點(diǎn) 固有 青霉素 相對(duì)耐藥 ， 耐受性 頭孢菌素 PBPs4,5,6親和力降低 克林霉素 低水平耐藥 氨基糖苷類 低水平耐藥 SMZco 在體耐藥 獲得性 大環(huán)內(nèi)酯類 轉(zhuǎn)座子 ， 質(zhì)粒介導(dǎo) 四環(huán)素 轉(zhuǎn)座子 ， 質(zhì)粒介導(dǎo) 林可胺類 （ 林可霉素和克林霉素 ） 高水平；質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子 氯霉素 可轉(zhuǎn)移的乙酰轉(zhuǎn)換酶活性 氨基糖苷類 高水平；質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子 青霉素 （ 非 β－ 內(nèi)酰胺酶 ） 轉(zhuǎn)座子 ， 質(zhì)粒介導(dǎo) 萬古霉素 質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo) 喹諾酮類 質(zhì)粒介導(dǎo) 耐萬古霉素腸球菌（ VRE） 于 1986年在歐洲首先被檢測到，此后有大量報(bào)道。有 3個(gè)主要表型（表 2）。 VanA基因位于質(zhì)粒轉(zhuǎn)座子（ Th1546）， 它能轉(zhuǎn)移至其他 G＋球菌， VanB基因位于染色體，也有可能轉(zhuǎn)移至其他腸球菌，但 VanC是不能誘導(dǎo)也不能轉(zhuǎn)移的，鵪鶉腸球菌（ VanC1） 和鉛黃腸球菌（ VanC2） 是唯一表達(dá) VanC耐藥的腸球菌，推測其耐藥是固有的。 Tn1546編碼 9種多肽，分為 4個(gè)功能組：轉(zhuǎn)定位功能組（ ORF1和 ORF2）、 萬古霉素耐藥基因調(diào)節(jié)（ VanR和 VanS）組，藉 depsipeptides致糖肽類耐藥（VanH,VanA,VanX） 組和糖肽類耐藥非必須的輔助蛋白（ VanY和 VanZ） 組。 2022年美國的密芝根州報(bào)道了世界第一例攜帶 VanA型VRSA[7]。 患者，男性 40歲，糖尿病、周圍血管炎、慢性腎衰。 2022年 4月，因糖尿病足接受多種抗生素，包括萬古霉素的治療。 2022年 4月，足指壞疽，發(fā)生 MRSA菌血癥，使用萬古霉素、利福平治療， 2022年 6月，患者透析管處感染 VRSA(萬古霉素的 MIC＞128 μg/mL, 苯唑西林的 MIC＞ 16 μg/mL)， 這株菌對(duì)萬古霉素、替考拉寧的 MIC分別為＞ 128 μg/mL，32μg/mL， 含 vanA、 mecA。 但它對(duì)氯霉素、利奈唑烷、四環(huán)素、 TMP/SMZ敏感。一周后拔管，同時(shí)使用 TMP/SMZ， 透析管處治愈，病情穩(wěn)定。此株菌報(bào)告美國的疾病控制中心 (CDC)后，醫(yī)院及 CDC高度警惕，對(duì)此病人采取極為嚴(yán)格的消毒 隔離 措施，防止VRSA的傳播。 2022年 9月 22美國的賓西法尼報(bào)道了世界第 2例攜帶 VanA型 VRSA[8]。 患者慢性足潰瘍、骨髓炎。足潰瘍培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)金葡菌，紙片法萬古霉素的抑菌圈為 12mm， 肉湯稀釋法測定的 MIC為 32 μg/mL，這株菌含 mecA和 vanA， 和第一株相似的是，它對(duì)氯霉素、利奈唑烷、米喏環(huán)素、鏈陽菌素、利福平、復(fù)方新諾明敏感。其遺傳圖譜和與第 1例完全不同，與第一例無關(guān)。 耐酶青霉素 ? 甲氧西林 (Methicillin) ? 耐夫