非小細胞肺癌臨床實踐指南(編輯修改稿)

　

【文章內容簡介】 T的信息。 NCCN非小細胞肺癌指南的專家組建議有肺癌高危因素的人群應參加前瞻性的試驗來評估低劑量、非增強螺旋 CT和其它方法用于肺癌的篩查和早期診斷的價值。國際早期肺癌行動計劃 (1ELCAP)就是一個很好的范例，如需更詳盡的信息，請登陸他們的網 ( )。 但是需要指出的是，到目前為止，尚未有資料表明篩查能夠降低肺癌的死亡率。尚未參加正在進行的試驗的高危人群，應該讓他們和醫生討論現狀后，意識到進行肺癌的篩查是合理的。 分類和預后因素 根據世界衛生組織 (WHO)分類，基于生物學特性、治療和預后，啼癌可分為兩大類：非小細胞肺癌 (NSCLC，本指南所討論的 )和小細胞肺癌(SCLC，見 NCCN小細胞肺癌指南 )。非小細胞肺癌占肺癌所有病例的 80％至 85％，它主要包括 3種類型： (1)鱗狀細胞 (表皮樣 )癌； (2)腺癌； (3)大細胞癌。腺癌是美國最常見的肺癌類型，也是非吸煙患者中發生率最高的類型。 某些特定的預后因素可提示非小細咆肺癌患者的生存情況。好的預后因素包括診斷時為早期，體力狀態好 (ECOG 0、 1或 2)，明顯體重下降 (不超過 5%)和女性。年齡和組織學類型對預后意義不大。新的生物學預后因素包括抑癌基因（ p53）的突變， kras癌基因的活化和其它生物學標記物，可能對不良預岳的預測有重要價值。 肺癌的病理學評估 病理學評估的目的是進行肺癌分類，確定侵犯范圍和手術切緣情況。術前的評估包括檢查下述方法之一獲得的樣本：支氣管刷檢、支氣管灌洗、針吸穿刺活檢 (FNA)、粗針活檢、支氣管腔內活檢和經支氣管活檢。此外，行縱隔淋巴結取樣來評估分期和選擇治療。 術中取肺葉切除或全肺切除樣本來確定手術切緣的狀況，對術中偶然發現的結節進行診斷，或對區域淋巴結進行評估。術后的病理學評估為忡瘤分型、分期和預后因素提供了病理學依據。手術標本的病理報告應包括參照WHO的怖癌組織學分類標準。病理評佶原則列于 NSCLA。 細支氣管肺泡癌 細支氣管肺泡癌 (BAC)是肺腺癌的一個重要的亞型，而且由于 AC的發病率增加以及它對表皮生長兇子愛體 酪氨酸激酶抑制劑（ EGFRTKIs)的敏感程度，受到了越來越多的重視 （ 19） 。BAC包括那些腫瘤細咆沿著肺泡結構擴敞 (鱗片狀擴散 )的種瘤。單純的 BAC無基質、晌膜或淋巴區域的侵犯。 BAC分為 3個亞型：粘液型、非粘液型、粘液和非粘液混合型或未確定型。非牯液型 BAC表達甲狀腺轉錄因子 l（ TTF1)。粘液型 BAC表達 CK20，但是據報道缺乏 TTF－ 1和 CK7的表達。 BAC通常 CK7+而 CK20。結直腸腺癌肺轉移 CK7而 CK20+，故二者可借此鑒別。粘液型 BAC通常 CK7+／ CK20+(22)。 CDX2是腸道來源腺癌的一個高度特異和敏感的標記物．可用于鑒別粘液型 BAC胃腸道腫瘤怖轉移。 免疫組化染色 免疫組化在鑒別惡性胸膜間皮瘤和肺腺癌方面極具價值。常規應用 4種標記物的組合．其中 2種在胸膜間皮瘤為陽性，另 2種為陰性 (而愫癌陽性 ).CEA(癌胚抗原 )、 BerEP4和 MOC31在胸膜間皮瘤 染包陰性，而腺癌染色為陽性。胸膜間皮瘤對 WT鈣結臺素和細胞角蛋白 5／ 6染包敏感，呈特異性表達。 因此免疫染包可用于鑒別原發性肺腺癌和轉移性肺腺癌，鑒別腺癌和惡性胸膜間皮瘤，確定腫瘤的神經內分泌狀況。 TTF1是包含同源結構域的一種轉錄因子，能夠調節肺表面活性物質相關蛋白 A(SPA)、肺表面活性物質相關蛋白 B(SPB)、肺表面活性物質相關蛋白Ｃ (SPC)、Ｃ lara細胞抗原和T1α的組織特異性表達。 大多數原發性肺腺癌 TTF1陽性，而肺的轉移性腺癌 TTFl幾乎都陰性。所以 TTF1對于鑒別原發性及轉移性腺癌很重要。甲狀腺癌患者的 TTFl陽性，甲狀腺球蛋白陽性，而肺癌患者甲狀腺球蛋白陰性。原發性肺腺癌通常 CK7+而 CK20，結直腸癌肺轉移 CK7而CK20+，故二者可惜此鑒別。 CDX2是轉移性胃暢道腫瘤的一個高度特異和敏感的標記物，可用于鑒別原發性肺癌和胃腸道腫瘤肺轉移。嗜鉻素 (與細胞漿神經內分泌顆粒作用 )和突觸素 (與細胞膜糖蛋白作用 )可用于診斷肺的神經內分泌腫瘤。所有的典型和不典型類癌均被嗜鉻素和突觸素染色為陽性，而小細胞肺癌中 25％染色為陰性。 臨床分期和治療方法 自 1996年 3月指南公布以來，國際肺癌分期系統已被美國癌癥聯合委員會 (AJCC)和國際抗癌聯盟 (UICC)修訂和采用。修訂分期系統的目的在于優化分期，使同一類患者具有相似的生存期及治療方案選擇。修訂的肺癌分期見表 1，TNM的定義詳見表 2。新修訂的分期系統中改動如下： I期分為 IA期 (T1， NO， M0)和 IB期 (T2，NO， M0)，因為 IA期患者的生存率高于 IB期思者。 Ⅱ 期因相同原因分為 IIA期 (Tl， N1， M0)和 IIB期 (T2， N1， M0和 T3， NO， M0)。 由于 T3NOM0生存期與 T2N1M0相似，IIIA期不再包括 T3NOM0，其他不變，T3NOM0和 T2N1M0均劃分為 IIB期。 IIIB期和 IV期除 T4與 M1的定義有所改變(見表 2)之外，其它保持不變。 T4定義中增加惡性心包或胸腔積液 。原發腫瘤所在葉內出現的衛星結節定義為 T4。同側或對側非原發忡瘤所在葉的其它肺葉出現的癌性結節定義為M1。 盡管同側轉移定義為 M1，但手術前很難發現。有關肺癌肺內轉移的醫學文獻很少，但肺內轉移常見干合并其它部位遠處轉移的 患者。 治療 NSCLC的 3種常用手段是手術治療、放射治療和化學治療。根據病變范圍，這些手段可以單獨或聯合應用。經手術后分期， I期占10％， II期 20％， IIIA期 1 5％， IIIB期 15％，IV期 40％。各期的 5年生存率分別為： IA期 67％， IB期 57％， IIA期 55％， IIB期 38％－ 39％，IIIA期 23％ ~25％， IIIB期 3％－ 7％， IV期 1％(24).一般情況下， I期或 lI期患者最有可能通過手術治愈。 根據病變范圍和患者的心肺市功能貯備選擇手術方式。在手術分期方面，系統性縱隔淋巴結清掃術與縱隔淋巴結取樣的作用仍有爭議。針對這個問題，美國外科醫師協會腫瘤組 (ACSOG)正在進行一項隨機研究 (ACOSOG Z0030)，NO(無區域淋巴結轉移 )或 Nl(有同側支氣管旁淋巴結和 /或怖門淋巴結轉移，包括直接侵犯 )的NSCLC患者在肺切除術中隨機接受縱隔淋巴結取樣和系統性縱隔淋巴結清掃術，目的是砰估后者是否在生存期上優于前者。 電視輔助胸腔鏡外科手術 (VATS)是一種比較新的微創外科治療，目前在肺癌的各個領域中進行相關研究。有資料顯示 VATS比標準胸廓切開術有些優勢。比如，與 VATS有關的急性和慢性胸痛很少，因而可以縮短住院時間； VATS的術后并發癥和死亡率低，術中出血或局部復發的風險也小。 與常規開胸手術相比， I期 NSCLC患者行VATS加淋巴結切除后的 5年生存率、總生存及局部復發情況相似。基于 VATS在患者術后恢復容易和并發癥較少的優勢，它已被本指南 (NSCLB)收錄，只要不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則， VATS可以作為腫瘤可手術切除的患者的一種合理治療方法。 據報道有特定基因異常，如 ?ras致癌基因活化的 I期肺腺癌患者預后欠佳，無病生存期短。目前已經進行了一些臨床試驗以評估輔助化療對這些根治術后患者的作用。 國際輔助肺癌試驗 (IALT)報道了 I期、II期、 Ⅲ 期 NSCLC患者完全切除術后給予含鉑方案輔助化療，可以明顯改善生存期，具有統計學意義。共有 1,867例接受手術切除的肺癌患者參加了此研究，他們隨機接受含鉑方案的輔助化療或觀察，中位隨訪時間 56個月。 與觀察組相比，輔助化療組的生存率(5年生存率分別為 ％和 ％死亡風險比： 。 95％可信區間： ；p)及無病生存率 (5年無病生存率分別為 ％和 ％；風險比： ； 95％可信區間： ： p)均有明顯提高。 IALT的結果顯示含鉑方案的輔助化療改善了根治術后 NSCLC患者的生存。 CALGB 9633試驗評估了紫杉醇聯合卡鉑方案輔助治療 lB期 (T2NOM0)患者的療效。 344例 患者 (348l歲 )被隨機分為化療組 (紫杉醇聯合卡鉑 )和對照組 (手術切除 48周內 )，中位隨訪時間 34個月。進行輔助化療的患者耐受良好，無化療相關死亡發生。第 4年時的總生存率分別為 71％和 59％，且化療組的無失敗生存較佳。化療組腫瘤相關死亡 19例，對照組 34例。第 4年時化療組和對照組的腫瘤相關死亡率分別為15％和 26％。 NCIC CTG ANITA(諾維本輔助治療國際試驗者組織 )試驗比較了早期 NSCLC,患者給予長春瑞濱聯合順鉑輔助化療與觀察的療效。在 NCIC CTG ， 482例 IB期(T2N0)或 II期 (T1N1或 T2N1)根治術后的 NSCLC患者 (ECOG PS評分 0或 1)隨機接受長春瑞濱聯合順鉑化療 (242例 )或觀察 (240例 ) 。 兩組的中位年齡均為 61歲 .化療的毒性反應可耐受 .與觀察組相比 ,輔助化療顯著延長了總生存期 (分別為 94和 73個月 。死亡風險比 :。p=)和無復發生存期 (尚未得到數據和 。復發風險比 :。 p). 5年生存率分別為 69%和 54%(p=). 在 ANITA試驗中， 840例 (中位年齡 59歲 )I期(T2N0)、 II期或 IIIA期 NSCLC患者 [40]隨機接受輔助化療 (NP方案：長春瑞濱聯合順鉑 )和觀察 (OBS)。中位隨訪期目前已超過 70個月。 NP組的 3/4度毒性可處理。 NP組患者的 2年、 5年、 7年生存率分別為68％、 51％和 45％，而 OBS組患者的 2年、 5年、 7年生存率分別為 63%、 43％和 37％。 NP組 I、 II、IIIA期患者的 5年生存率分別為 62％、 52％和 42％。而 OBS組 Ⅰ 、 Ⅱ 、 ⅢA 期患者的 5年生存率分別為 63％、 39％和 26％。輔助化療顯著提高了 Ⅱ 期和 ⅢA期根治術后 NSCLC患者的 5年生存率，而在 I期患者中未觀察到生存益處。 對于 Ⅱ 期患者， Bimodality Lung Oncology Team(BLOT)的 Ⅱ 期試驗證實了在早期病例中應用新輔助化療 (紫杉醇加卡鉑 )的可行性 [41]。基于此研究，又進行了一項川期隨機組間臨床試驗，以比較 IB期、 Ⅱ 期和 Ⅲ A期(僅 T3NlMO)患者接受單純手術或先誘導化療 3個周期隨后手術的療效。但由于研究結果顯示輔助化療對這部分患者有益，因此這個研究很早就被終止了。 目前主要的爭議在于 IIIA期患