臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南(編輯修改稿)

　

【文章內(nèi)容簡介】 （3）世界衛(wèi)生組織藥物詞典（WHO Drug詞典）世界衛(wèi)生組織藥物詞典是醫(yī)藥產(chǎn)品方面最綜合的電子詞典，為WHO國際藥物監(jiān)測項目的重要組成部分。WHO Drug詞典自1968年發(fā)布以來，已被制藥公司、臨床研究機構(gòu)和藥物監(jiān)管部門廣泛使用，用于編碼和分析臨床試驗報告中的合并用藥、上市后不良反應(yīng)報告以及其他來源的報告中提及的藥品。烏普薩拉監(jiān)測中心（UMC）為WHO協(xié)作中心成員，負責該詞典的維護及更新。遜輸吳貝義鰈國鳩猶騸繢樣餃鱉饒禿。UMC提供的WHO Drug詞典包括４種：世界衛(wèi)生組織藥物詞典（WHO DD）、世界衛(wèi)生組織藥物詞典增強版（WHO DDE）、世界衛(wèi)生組織草藥詞典（WHO HD）和綜合詞典（bined dictionary）。幘覘匱駭儺紅鹵齡鐮瀉戲穎譎琿餌飫。WHO Drug詞典采用解剖學治療學及化學分類系統(tǒng)對藥物進行分類。（4）解剖學治療學及化學分類系統(tǒng)（ATC，Anatomical Therapeutic Chemical）誦終決懷區(qū)馱倆側(cè)澩賾鱺罷礙鋮飴盜。ATC是世界衛(wèi)生組織對藥品的官方分類系統(tǒng)。ATC系統(tǒng)由世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計方法整合中心（The WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology）所制定，第一版在1976年發(fā)布。1996年，ATC系統(tǒng)成為國際標準。現(xiàn)在ATC系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)布2006版。醫(yī)滌侶綃噲睞齒辦銩凜贗囂審慶飼頗。ATC分類系統(tǒng)根據(jù)藥物作用的器官或系統(tǒng)、藥物的治療學、藥理學和化學特性，將藥物分為5個級別，由字母與數(shù)字間隔而成，共有7位，其中：第一級由一位字母組成，表示解剖學上的分類；第二級由兩位數(shù)字組成，表示治療學上的分類；第三級由一位字母組成，表示藥理學上的分類；第四級由一位字母組成，表示化學上的分類；第五級由兩位數(shù)字組成，表示化合物上的分類。艫當為遙頭韙鰭噦暈糞窶適飲覬飾瓊。（5）ICD10ICD10，全稱為“The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision (ICD10)”，即國際疾病傷害及死因分類標準第十版，是世界衛(wèi)生組織（WHO）依據(jù)疾病的某些特征，按照規(guī)則將疾病分門別類，并用編碼的方法來表示的系統(tǒng)。，并記錄多種新型診斷及預測，與ICD9版本相比較。2010年WHO發(fā)布了最新的ICD10更新版本。鴣湊鸛齏嶇燭罵獎選鋸宮煬謾鷓餞險。WHO目前只提供4位編碼的ICD10。各國在引用的時候可以添加附加碼來增加疾病數(shù)量。澳大利亞于1998年發(fā)布了首部5位編碼的ICD10AM。接著加拿大在2000年，法國在05年，泰國在07年，韓國在08年都出了自己的本地化修改版本。美國將在2013年10月正式啟用6位編碼的ICD10。筧驪鴨櫨懷鏇頤嶸悅廢顓鯛礪礬飲熱。根據(jù)WHO的規(guī)定，各國的本地化版本都可以對照轉(zhuǎn)換成標準的ICD10編碼以便國際間交流。ICD分類依據(jù)疾病的4個主要特征，即病因、部位、病理及臨床表現(xiàn)（包括：癥狀體征、分期、分型、性別、年齡、急慢性發(fā)病時間等）。每一特性構(gòu)成了一個分類標準，形成一個分類軸心，因此ICD是一個多軸心的分類系統(tǒng)。韋鋯鯖榮擬滄閡懸贖蘊詡蟬嬤錆飯聞。當對一個特指的疾病名稱賦予一個編碼時，這個編碼就是唯一的，且表示了特指疾病的本質(zhì)和特征，以及它在分類里的上下左右聯(lián)系。濤貶騸錟晉鎩錈撳憲騸狀張飢驚飫灄。臨床試驗報告的統(tǒng)一標準（CONSORT）大量證據(jù)顯示隨機對照臨床試驗(RCT，Randomised Controlled Trial) 的報告質(zhì)量不理想。報告不透明，則讀者既不能評判試驗結(jié)果是否真實可靠，也不能從中提取可用于系統(tǒng)綜述的信息。最近的方法學分析表明，報告不充分和設(shè)計不合理與對治療效果產(chǎn)生評價偏倚有關(guān)。這種系統(tǒng)誤差對RCT 損害嚴重, 而RCT正是以其能減少或避免偏倚而被視為評價干預措施的金標準。鈿蘇饌?cè)A檻榪鐵樣說瀉嘆錒謖譯飪鏜。為了提高RCT的報告質(zhì)量, 一個由臨床試驗專家、方法學專家和期刊編輯組成的工作組制定了臨床試驗報告的統(tǒng)一標準(CONSORT，Consolidated Standards of Reporting Trials) 聲明。CONSORT聲明于1996年首次發(fā)表，2001年作了一次修訂，方法學研究的不斷擴充最終凝練成了CONSORT 2010聲明。戧礱風熗澆鄖適濘嚀贗鏃窮磯義餼濁。CONSORT聲明(或簡稱CONSORT)由報告RCT必備的基本項目清單和描述整個試驗過程中受試者流程的流程圖組成, 主要針對的是兩組平行設(shè)計的RCT報告。CONSORT中的大多數(shù)條目也與很多其他設(shè)計類型的臨床試驗相關(guān), 如非劣效性試驗、等效性試驗、析因設(shè)計試驗、群組試驗, 以及交叉設(shè)計試驗等。購櫛頁詩燦戶踐瀾襯鳳虛傘媧筧飩錫。CONSORT的目的是指導作者如何提高其臨床試驗報告的質(zhì)量。臨床試驗的報告需要清晰、完整和透明。讀者、審稿人和編輯還可以利用CONSORT來幫助評估和解釋RCT報告。但CONSORT不是用于質(zhì)量評價的工具, 其內(nèi)容更多地著眼于那些與臨床試驗的內(nèi)部和外部真實性相關(guān)的條目。囁奐闃頜璦躑谫瓚獸糞斃諳颮鏃餳轂。自1996 年發(fā)表以來, CONSORT 已經(jīng)得到400多種期刊和若干編輯組織如國際醫(yī)學期刊編輯委員會的擁護。RCT報告質(zhì)量的提高與期刊是否采用CONSORT有關(guān)。虛齬鐮寵確嶁誄禱艫鋸偉殺讒擠饜銫。CONSORT 2010聲明、其說明與詳述文件，以及相關(guān)網(wǎng)站( ) ，對于改進隨機臨床試驗報告必將有所裨益。與頂鍔筍類謾蠑紀黽廢鉞韜瞇誼饗橋。數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容在進行臨床試驗數(shù)據(jù)管理之前，必須由數(shù)據(jù)管理部門根據(jù)項目實際情況制定數(shù)據(jù)管理計劃（DMP ，Data Management Plan）。數(shù)據(jù)管理計劃應(yīng)包括以下內(nèi)容和數(shù)據(jù)管理的一些時間點并明確相關(guān)人員職責。數(shù)據(jù)管理計劃應(yīng)由數(shù)據(jù)管理部門和申辦方共同簽署執(zhí)行。結(jié)釋鏈蹌絞塒繭綻綹蘊網(wǎng)縉媯傾飛鉭。CRF的設(shè)計與填寫CRF的設(shè)計臨床試驗主要依賴于CRF來收集試驗過程中產(chǎn)生的各種臨床試驗數(shù)據(jù)。CRF的設(shè)計必須保證收集試驗方案里要求的所有臨床數(shù)據(jù)。CRF的設(shè)計、制作、批準和版本控制過程必須進行完整記錄。餑詘鉈鯔縹評繒肅鮮驃換嚨顢紋飆曖。CRF的設(shè)計、修改及最后確認會涉及多方人員的參與，包括申辦者、申辦者委托的CRO、研究者、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計人員等。一般而言，CRF初稿由申辦者或CRO完成，但其修改與完善由上述各方共同參與，最終定稿必須由申辦者或申辦者委托的CRO完成。爺纜鉅摯騰廁綁藎箋潑鳥輳諫闌颼釧。CRF填寫指南CRF填寫指南是根據(jù)研究方案對于關(guān)鍵字段和容易引發(fā)歧義的條目進行特定的填寫說明。CRF填寫指南可以有不同的形式，并可以應(yīng)用于不同類型的CRF或其他數(shù)據(jù)收集工具和方式。對于紙質(zhì)CRF而言，CRF填寫指南應(yīng)作為CRF的一部分或一個單獨的文檔打印出來。對電子CRF或EDC系統(tǒng)而言，填寫指南也可能是針對表格的說明，在線幫助系統(tǒng)，或是系統(tǒng)提示以及針對錄入的數(shù)據(jù)產(chǎn)生的對話框。錁熾邐繒薩蝦竇補飆贗轤濕皺術(shù)颶摜。保證臨床試驗中心在入選受試者之前獲得CRF及其填寫指南，并對臨床試驗中心相關(guān)工作人員進行方案、CRF填寫和數(shù)據(jù)提交流程的培訓，該過程需存檔記錄。曠戧輔鑽襉倆瘋謅琿鳳紂鱟奐貪颯邇。注釋CRF注釋CRF 是對空白的CRF的標注，記錄CRF各數(shù)據(jù)項的位置及其在相對應(yīng)的數(shù)據(jù)庫中的變量名和編碼。每一個CRF中的所有數(shù)據(jù)項都需要標注，不錄入數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)項則應(yīng)標注為“不錄入數(shù)據(jù)庫”。注釋CRF作為數(shù)據(jù)庫與CRF之間的聯(lián)系紐帶，幫助數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計人員、程序員和藥物評審機構(gòu)了解數(shù)據(jù)庫。注釋CRF可采用手工標注，也可采用電子化技術(shù)自動標注。轉(zhuǎn)厙蹺僉詘腳瀕諮閥糞嶁藹頷劑颮掃。CRF的填寫臨床研究者必須根據(jù)原始資料信息準確、及時、完整、規(guī)范地填寫CRF。CRF數(shù)據(jù)的修改必須遵照標準操作程序，保留修改痕跡。嬤鯀賊灃謁麩溝賚淶鋸餓嶁諒綢風轎。數(shù)據(jù)庫的設(shè)計臨床試驗方案設(shè)計具有多樣性，每個研究項目的數(shù)據(jù)收集依賴于臨床試驗方案。臨床試驗數(shù)據(jù)庫應(yīng)保證完整性，并盡量依從標準數(shù)據(jù)庫的結(jié)構(gòu)與設(shè)置,包括變量的名稱與定義。就特定的研究項目來說，數(shù)據(jù)庫的建立應(yīng)當以該項目的CRF為依據(jù)，數(shù)據(jù)集名稱、變量名稱、變量類型和變量規(guī)則等都應(yīng)反映在注釋CRF上。訊鎬謾蟈賀綜樞輒鎖廩諭銥瘞頓顰懌。數(shù)據(jù)庫建立完成后，應(yīng)進行數(shù)據(jù)庫測試，并由數(shù)據(jù)管理負責人簽署確認。數(shù)據(jù)接收與錄入數(shù)據(jù)可以通過多種方式進行接收，如傳真、郵寄、可追蹤有保密措施的快遞、監(jiān)查員親手傳遞、網(wǎng)絡(luò)錄入或其它電子方式。數(shù)據(jù)接收過程應(yīng)有相應(yīng)文件記錄，以確認數(shù)據(jù)來源和是否接收。提交數(shù)據(jù)中心時應(yīng)有程序保證受試者識別信息的盲態(tài)。兒躉讀閌軒鯀擬釔標藪疇礎(chǔ)處櫚顫蹌。數(shù)據(jù)錄入流程必須明確該試驗的數(shù)據(jù)錄入要求。一般使用的數(shù)據(jù)錄入流程包括：雙人雙份錄入, 帶手工復查的單人錄入，和直接采用電子數(shù)據(jù)采集（EDC，Electronic Data Capture）方式。數(shù)據(jù)錄入方式和采用時間的選擇取決于資源技術(shù)水平。繅藺詞嗇適籃異銅鑑驃噴麗頡趨顥冪。數(shù)據(jù)核查數(shù)據(jù)核查的目的是確保數(shù)據(jù)的有效性和正確性。在進行數(shù)據(jù)核查之前，應(yīng)列出詳細的數(shù)據(jù)核查計劃，數(shù)據(jù)核查包括但不局限于以下內(nèi)容：鮒簡觸癘鈄餒嬋鏘戶潑閡諏誹呂顙貽。確定原始數(shù)據(jù)被正確、完整地錄入到數(shù)據(jù)庫中：檢查缺失數(shù)據(jù)，查找并刪除重復錄入的數(shù)據(jù)，核對某些特定值的唯一性（如受試者ID）；瞇毆蠐謝銀癩嘮閣蹺贗襝攖癰繳顢屜。隨機化核查：在隨機對照試驗中，檢查入組隨機化實施情況；違背方案核查：根據(jù)臨床試驗方案檢查受試者入選/排除標準、試驗用藥計劃及合并用藥（或治療）的規(guī)定等。時間窗核查：核查入組、隨訪日期之間的順序判斷依從性情況；邏輯核查：相應(yīng)的事件之間的邏輯關(guān)聯(lián)來識別可能存在的數(shù)據(jù)錯誤；范圍核查：識別在生理上不可能出現(xiàn)或者在研究人群的正常變化范圍外的極端數(shù)值；數(shù)據(jù)管理人員應(yīng)對方案中規(guī)定的主要和次要有效性指標 、關(guān)鍵的安全性指標進行充分的核查以確保這些數(shù)據(jù)的正確性和完整性。閔屢螢馳鑷雋劍頌崗鳳測際塤飼顳譾。數(shù)據(jù)核查應(yīng)該是在未知試驗分組情況下進行，數(shù)據(jù)質(zhì)疑表內(nèi)容應(yīng)避免有偏差或誘導性的提問，誘導性的提問或強迫的回答會使試驗的結(jié)果存有偏差。檁傷葦開閾燈傘饉諧糧茲繃頎濼額姍。數(shù)據(jù)核查可通過手動檢查和電腦程序核查來實現(xiàn)。數(shù)據(jù)核查程序應(yīng)當是多元的，每個臨床研究人員有責任采用不同的工具從不同的角度參與數(shù)據(jù)庫的疑問清理工作。鄭餼腸絆頎鎦鷓鮞嚶錳鉻廄說輞顏諉。有時，在數(shù)據(jù)清理過程中無需研究中心批準，數(shù)據(jù)管理員便可對數(shù)據(jù)按照事先特許的規(guī)定進行修訂，主要是指定由具備一定資歷的數(shù)據(jù)管理人員對于明顯的拼寫錯誤進行更正，或根據(jù)研究中心提供的計量單位進行常規(guī)的數(shù)值轉(zhuǎn)換。這些數(shù)據(jù)清理慣例必須在數(shù)據(jù)管理計劃中明確詳細地列舉，并明確地告知研究中心，同時保留可溯源性。棄鈾縫遷馀氣鰷鸞覲廩脫轉(zhuǎn)畬圖顓壢。數(shù)據(jù)質(zhì)疑表的管理數(shù)據(jù)核查后產(chǎn)生的質(zhì)疑表以電子或紙質(zhì)文檔的形式發(fā)送給申辦方臨床監(jiān)察員由其整理并轉(zhuǎn)交給研究者。研究者對疑問做出書面回答后，申辦方臨床監(jiān)察員將已簽字的質(zhì)疑表復印件返回到數(shù)據(jù)管理部門。調(diào)誶續(xù)鷚髏鋮饅喪劉藪顯澮壚艙題誄。數(shù)據(jù)管理員檢查返回的質(zhì)疑表后，根據(jù)質(zhì)疑表對數(shù)據(jù)進行修改。質(zhì)疑表中未被解決的質(zhì)疑將以新的質(zhì)疑表形式再次發(fā)出。厲聳紐楊鱔晉頇兗蓽驃鶚騅頇騎顆嘵。質(zhì)疑表發(fā)送和返回過程將重復進行，直至數(shù)據(jù)疑問被清理干凈。數(shù)據(jù)管理部門保存質(zhì)疑表電子版。由研究者簽名的質(zhì)疑表復印件待研究完成后連同CRF一起返還給申辦方。數(shù)據(jù)更改的存檔錯誤的數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)清理過程中會被糾正。數(shù)據(jù)質(zhì)疑表或數(shù)據(jù)核查文件作為數(shù)據(jù)更改的記錄必須由研究者簽名。在電話會議中認可的數(shù)據(jù)更改，應(yīng)由批準更改的研究中心代表和數(shù)據(jù)中心代表同時簽署討論和批準的記錄。苧璦籮藶黃邏閂巹東澤達藥誣瀅穎訐。醫(yī)學編碼臨床試驗中收集的病史、不良事件、伴隨藥物治療建議使用標準的字典進行編碼。編碼的過程就是把從CRF上收集的描述與標準字典中的項目進行匹配的過程。醫(yī)學編碼員須具備臨床醫(yī)學知識及對標準字典的理解。臨床試驗中采用的字典應(yīng)在研究方案中明確規(guī)定。CRF上出現(xiàn)的項目不能夠直接與字典相匹配時，應(yīng)當通過數(shù)據(jù)質(zhì)疑表與研究者溝通以獲得更詳細的信息來進行更確切的編碼工作。醫(yī)學編碼應(yīng)在鎖庫前完成。鴿攝禱鋅儀憚銼嚕緡贊綁塵瑤鄲頷厙。廣泛使用的標準字典有MedDRA，WHOART，ICD10等。數(shù)據(jù)管理部門應(yīng)建立標準流程，適時更新字典并保證醫(yī)學和藥物編碼在不同版本字典之間的一致性。臨床研究使用的字典版本應(yīng)儲存在數(shù)據(jù)庫里。簞嗇癲剴凈趕鉤嬙鱷鳧徑鉍塊娛頻釁。試驗方案增補修改試驗方案增補修改是藥物臨床試驗的一個有機組成。當有新的信息或者申辦者/管理當局要求時就需要修改試驗方案。不是所有的試驗方案增補都需要變更CRF，需要制定相應(yīng)的流程處理此種情況。紙質(zhì)CRF修改后需要一段時間送達研究中心，到那時研究中心通常已經(jīng)接收到機構(gòu)/倫理審查委員會（IRB/IEC）對方案修訂的批準。如果是使用EDC系統(tǒng)，修改eCRF是遠程操作即時獲得，所以對eCRF的修改必須在IRB 批準之后。頑鷙瑪濱廈峴轆庫糞糧驪癬韌螢頤剄。實驗室及其他外部數(shù)據(jù)在臨床試驗的組織實施過程中，有一些臨床試驗方案中規(guī)定采集，但是在研究者的研究基地以外獲得的，由其他供應(yīng)商（如中心實驗室）提供的外部數(shù)據(jù)。外部數(shù)據(jù)類型比如：漬閫熾訣團諳賡戰(zhàn)餛錳貨齏詢鯪頦鎣。生物樣本分析數(shù)據(jù)：實驗室數(shù)據(jù)、藥代動力學/藥效學數(shù)據(jù)、生物標記物的檢測數(shù)據(jù)等。外部儀器檢測數(shù)據(jù)（如血生化、心電圖、血流儀、生命體征監(jiān)測、影像學檢查等）受試者的記錄。下列這些方面可能會影響外部數(shù)據(jù)的完整性，在建立數(shù)據(jù)庫期間應(yīng)注意：關(guān)鍵變量的定義和必需內(nèi)容數(shù)據(jù)編輯和核查程序記錄格式和文件格式（例如，SAS、ASCII）數(shù)據(jù)傳輸數(shù)據(jù)庫更新數(shù)據(jù)儲存和歸檔為了確保有足夠的信息可供用于外部數(shù)據(jù)的鑒別和處理，選擇關(guān)鍵變量（唯一地描述每一個樣本記錄的數(shù)據(jù)）時必須謹慎。若無關(guān)鍵變量，將會對患者、樣本和訪視與結(jié)果記錄的準確配對造成困難。鐸輜澠頂嫻塊謂斕痹廩矯詼現(xiàn)