抗菌藥的聯合應用doc(編輯修改稿)

　

【文章內容簡介】 物還能與骨中的鈣結合抑制嬰兒的骨骼生長。 喹諾酮類抗生素 如諾氟沙星（氟哌酸）、環丙沙星、氧氟沙星等，12歲以下的兒童禁用。12歲以前，人體骨骼的骨骺軟骨細胞不斷增殖、肥大、鈣化，使兒童不斷長高。而此類藥物可使兒童骨骺軟骨細胞提前骨化，不僅影響兒童長高，還易引起負重骨關節組織的損傷。 氨基糖苷類抗生素 如慶大霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素、鏈霉素等，兒童慎用。此類藥物對兒童的不良反應是耳毒性和腎毒性。耳毒性一方面損害內耳的運動平衡系統，患者表現為眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和共濟失調；另一方面損害內耳的聽神經系統，表現為聽力減退、遲發性和永久性耳聾。腎毒性是由于此類藥物與腎組織親和力極高，從而引起患者腎組織腫脹，出現蛋白尿、管型尿、血尿、甚至腎臟急性壞死。 氯霉素 早產兒（妊娠32～37周之間出生）和新生兒（出生后4周內）禁用，兒童慎用。此藥易引起早產兒和新生兒循環系統衰竭，表現為嘔吐、腹脹、腹瀉、休克、虛脫、皮膚呈灰紫色，甚至死亡，稱為“灰嬰綜合征”。此藥還可抑制骨髓，導致兒童發生不可逆性再生障礙性貧血。 第一代頭孢菌素 如頭孢噻吩（先鋒霉素I）、頭孢噻啶（先鋒霉素II）、頭孢氨芐（先鋒霉素IV）、頭孢拉啶（先鋒霉素VI），兒童謹慎大劑量使用。此類藥物對腎臟有一定的毒性，可引起患者血尿、腎組織壞死，與氨基糖苷類抗生素或強利尿劑合用時毒性增加。 磺胺類藥物 如磺胺嘧啶、增效聯磺等，早產兒和新生兒慎用。此類藥物與人體血液中的膽紅素“競爭”血漿蛋白，使膽紅素游離，引起早產兒和新生兒黃疸、粒細胞減少等。 痢特靈 新生兒慎用。此藥可引起新生兒溶血性貧血。 兒童抗感染較適宜使用的抗菌藥為青霉素類、紅霉素類、第二、三代頭孢菌素類藥物，急癥期使用的時間一般不超過5天，使用劑量必須嚴格按照兒童劑量計算，并注意觀察藥物是否有過敏等不良反應。同時，孕婦和哺乳期婦女也應該避免使用兒童慎用和禁用的抗菌藥物，以免這些藥物通過母體或母乳影響胎兒或嬰兒的生長發育不同部位感染的抗生素應用:handshake抗生素的選擇應該根據細菌培養和藥敏試驗的結果,但由于時間及條件的限制,醫生在開始治療的第一時間就根據試驗的結果是不現實的。這就要求醫生根據感染的部位經驗性選擇藥物。本文對不同部位感染如何選擇抗生素做一簡要介紹。1 　呼吸系統感染時抗生素的選用 　上呼吸道感染 　上呼吸道感染是一個統稱,包括普通感冒、急性鼻竇炎、扁桃體咽炎、喉炎、咽炎。其病原體90 %以上為病毒,常見的有鼻病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒等。細菌只占 10 %左右。此類病人臨床上多數表現為血象不高,病程較短(通常為1周) 。治療以休息、多飲水及對癥為主,不必使用抗生素。如果癥狀持續7～10 天沒有改善,并出現發熱、白細胞升高,或發生化膿性或非化膿性并發癥(風濕病、腎小球腎炎)時可使用抗生素。抗生素首選青霉素族(青霉素 G、阿莫西林) ,也可選用一、二代頭孢及大環內酯類藥物。一般抗生素的療程為 5～7 天,伴有風濕病、腎小球腎炎者 10～14 天。若有嚴重化膿性并發癥者抗生素療程可視病情延長。 　下呼吸道感染　是最常見的感染性疾病。包括急慢性支氣管炎、肺部感染等。其病原體有細菌(常見的有革蘭氏陽性球菌,如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌。革蘭氏陰性桿菌,如肺炎克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、變形桿菌。厭氧桿菌,如棒狀桿菌、梭形桿菌等) 、病毒、真菌、原蟲、支原體、衣原體等。成人細菌感染率為 80 %,兒童為 70 %。在免疫抑制狀態、老年、大量使用激素、抗生素等情況下真菌性感染的比例明顯升高。目前醫學界公認院外獲得性下呼吸道感染以革蘭氏陽性球菌為主(主要為肺炎球菌) ,其次為革蘭氏陰性桿菌(最常見的為肺炎克雷伯桿菌) 。院內獲得性感染約 60 %為革蘭氏陰性桿菌,其中最多的是綠膿桿菌。院外下呼吸道感染以往治療以青霉素為首選,但近年來細菌的耐藥性有了較大的變化。如肺炎球菌對苯唑西林、氨芐西林耐藥率達 50 %,對紅霉素及克林霉素耐藥率達 50 %～70 %。金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌對青霉素的耐藥率達 97 %以上,對紅霉素及克林霉素耐藥率達 70 %左右,對萬古霉素耐藥的葡萄菌國外亦有報道。但對復方新諾明和喹諾酮類耐藥率低,特別是新一代喹諾酮類藥物。故復方新諾明和喹諾酮類合用常常可以獲得理想的療效。院內下呼吸道感染治療首選氨芐青霉素、羥氨芐青霉素或二代頭孢菌素。合并厭氧菌感染時可加用甲硝唑或克林霉素。根據血藥濃度與效應關系,抗菌作用隨著血藥濃度的增加而提高,分次給藥可使總有效時間增加。β 內酰胺類抗生素主張分次給藥。對于輕、中度感染可口服給藥,對于嚴重下呼吸道感染或合并其他疾病的患者主張靜脈給藥,并可聯合使用抗生素,一般二聯即可達滿意效果。下面簡述幾種呼吸系統常用抗生素的作用及機制: 　喹諾酮類抗生素 　是近年來治療下呼吸道感染的重要藥物。其具有組織濃度高、最低抑菌濃度低等特點。該藥在支氣管黏膜中的濃度比血液中高 2 倍,在肺泡上皮中比血液中高 2～3 倍,在肺泡巨噬細胞中比血液中高9～15倍。　β 內酰胺類抗生素 　在治療呼吸道感染中應用最為廣泛。主要包括青霉素族、頭孢菌素族及非典型β 內酰胺類抗生素。β 內酰胺類抗生素與β 內酰胺酶抑制劑(棒酸、舒巴坦)合用可明顯增加抗菌活性并減少耐藥菌株的產生。泰能、特美汀、馬斯平對革蘭氏陽性球菌、革蘭氏陰性桿菌、厭氧桿菌均有強效殺菌活性。 　大環內酯類抗生素 　最常用于治療院外細菌性呼吸道感染,對革蘭氏陽性球菌(肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌)有強大的抗菌活性,對革蘭氏陰性桿菌(如流感嗜血桿菌)及梭形桿菌以外的各種厭氧菌均有抗菌活性,并對不典型肺炎(支原體、衣原體、軍團菌)有肯定療效。其新一代藥物(如羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素)對胃酸穩定,生物利用度高,組織細胞濃度及血藥濃度高 維持持久 不良反應少。, , 　氨基糖苷類抗生素 　對革蘭氏陰性桿菌有強大抗菌活性,其主要不良反應為耳毒性、腎毒性。不良反應與血藥濃度密切相關。此類抗生素有很長的抗生素后續效應。這一現象呈濃度與時間依賴性,故主張短療程、大劑量、每日 1 次的治療方案。此類藥物通過細胞攝取進入細胞內,速度緩慢,局部用藥能保持良好的濃度。2 　消化系統感染及抗生素的應用 　膽系感染 　膽系感染是指整個膽道系統的急、慢性炎癥病變,多為結石、腫瘤所引起的繼發性病變,而炎癥又促進了結石的形成和增多,并有較高的病死率( %) 。正常情況下,膽汁是無菌的。由于膽道與腸道的解剖結構和生理特點決定了膽系感染的途徑為腸道的上行感染或門靜脈系統及淋巴系統感染。感染膽系的細菌大多數直接從腸道經 Oddi 括約肌反流入膽道,故致病菌與腸道菌叢基本一致,以大腸桿菌為主,其次為假單胞菌、腸球菌、變形桿菌,且常為兩種以上的混合感染。厭氧菌感染率比其他部位高51 %左右。選用抗生素時應考慮致病菌種、細菌耐藥性、抗生素的抗菌譜及其在膽汁中的濃度等因素,膽汁培養及藥物試驗具有重要的指導意義。在得到藥敏試驗結果之前,要選擇具有強大抑菌或殺菌力、在膽汁中濃度高、不良反應小的藥物。 　青霉素類 　青霉素 G在膽汁中濃度不高,對膽系感染一般無效。羥氨芐青霉素、羧氨芐青霉素膽汁中濃度低于血藥濃度,效果不理想。而氧哌嗪青霉素對膽道致病菌有強大的殺菌活性,同時,膽道濃度高于血清濃度。 　頭孢菌素類 　第一代頭孢主要對革蘭氏陽性球菌有效,故腸球菌感染時可用。二代頭孢對部分革蘭氏陰性桿菌及革蘭氏陽性球菌有效,頭孢呋肟、頭孢羥唑、頭孢氧哌唑鈉(先鋒必)的膽道濃度高于血清濃度,可用于膽系感染,但對綠膿桿菌無效。三代頭孢對革蘭氏陰性桿菌、綠膿桿菌有強大殺菌能力,且腎毒性低,但對革蘭氏陽性球菌不如第一、二代。 　喹諾酮類 　對多數革蘭氏陽性球菌及革蘭氏陰性桿菌均有殺菌活性,在膽汁中可達有效濃度,對膽道混合感染病人較為適宜,但對中樞神經系統、肝、腎、骨有一定毒性。 　氨基糖苷類抗生素 　對革蘭氏陰性桿菌有強大殺菌作用,但因有耳、腎毒性使其在臨床上的應用受到一定的限制。對萬古霉素和氨基糖苷類藥物耐藥的腸球菌對新近研發出來的唑烷酮類抗生素Linezol2id及Oritarancin敏感。 　甲硝唑 　對常見厭氧菌有較強的抗菌活性,且膽汁中濃度大于血清濃度,故常用于膽系感染的治療,與其他藥物聯合使用具有較好的療效。常用的聯合用藥方案為甲硝唑加氧哌嗪青霉素,或加二、三代頭孢(除頭孢他定、頭孢美他醇) ,或加喹諾酮類藥物,均可獲得良好的效果。 　大環內酯類抗生素 　對革蘭氏陽性球菌有一定抗菌活性,膽汁中濃度大于血清濃度,但有一定肝毒性,故肝功能受損者慎用。膽系感染抗生素一般采取靜脈給藥方式,應用至體溫正常,癥狀消退后 3～4 天即可停藥。對于病因不明的嚴重感染,需要較長時間用藥時,容易產生細菌耐藥,應采取聯合用藥。 　 　肝硬化伴有腹腔感染 　肝硬化患者免疫力低下,易發生細菌性腹腔感染,且腹腔感染與病死率有直接關系。感染的細菌以大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌居多。較為理想的抗生素是第三代頭孢菌素。喹諾酮類藥物由于其抗菌譜廣、抗菌活性強而普遍用于治療腹腔感染。但國外資料報道對大腸桿菌耐藥率達50%。發生腹腔感染后,患者病情迅速惡化,故強調早期、足量、聯合應用抗生素,開始幾天劑量要大,不能等待細菌培養結果,根據治療反應及培養結果調整用藥,用藥時間不少于兩周。 　其他原因的腹腔感染 　經常是多種細菌的混合感染,治療需選用對多種細菌有效的抗生素。國外專家推薦輕至中度感染選擇單一藥物,嚴重感染聯合用藥。能靜脈給藥盡可能靜脈給藥,并分次給藥為宜一般血象正常、體溫正常3～5天停藥。3 　泌尿系感染泌尿系感染的發病率僅次于呼吸系統感染85 %的尿路感染為大腸桿菌所致,其次為副大腸桿菌,綠膿桿菌、變形桿菌、厭氧桿菌及葡萄球菌等。經驗治療給予復方新諾明、諾氟沙星等喹諾酮類藥物治療3天后若病情沒有改善則根據藥敏結果換藥(用藥前應先行尿培養加藥敏試驗) 。要盡可能選用腎毒性小、不良反應少、服用方便、細菌不易產生耐藥性的抗生素,并盡可能單一用藥。單一用藥失敗、嚴重感染、混合感染或出現耐藥菌株后應聯合用藥,但一般以二聯為主。常使用一種基糖苷類加一種半合成廣譜青霉素或三代頭孢菌素。由于這些藥物半衰期均較短,1 日劑量分次給予才能維持有效的尿藥濃度,達到最佳治療效果。療程一般為2周。4 　中樞神經系統感染及抗生素的應用中樞神經系統感染是臨床上非常危重的病癥,早期及時正確地應用抗生素治療是挽救患者生命、減少后遺癥的關鍵。中樞神經系統感染常見的致病菌為腦膜炎雙球菌、肺炎球菌、單核李司特菌及流感嗜血桿菌。對于成年患者要注意選用易透過血腦屏障和血腦脊液屏障的藥物,才能在中樞神經系統中發揮作用。紅霉素、林可霉素、氨基糖苷類不易達到中樞神經系統病灶,而氨芐青霉素、青霉素、磺胺藥、頭孢噻肟、頭孢曲松、美洛培南都是治療中樞神經系統感染的有效抗生素。中樞神經系統感染多為一種細菌的感染,故采用一種有效的抗生素即可。盡量采用殺菌藥、靜脈給藥、劑量宜大。聯合用藥必須要有明確的指征。中樞神經系統感染也可鞘內給藥,但要注意小劑量、低濃度、慢速度逐次給藥。5 　骨科感染性疾病骨科感染性疾病主要有急慢性骨髓炎、化膿性關節炎及硬化性骨髓炎。其致病菌主要為假單胞菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血鏈球菌及變形桿菌。在治療骨和關節感染時,宜選用在骨組織和關節腔中能夠達有效濃度、細菌不易產生耐藥性及毒副作用少的藥物。青霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、頭孢菌素等易進入關節腔,故宜于使用。而紅霉素、氯霉素、氨基糖苷類等不易滲入關節腔,且毒性相對較大,故不適宜應用。因致病菌常為金黃色葡萄球菌,故通常選用一種針對革蘭氏陽性球菌的藥物,另一種為廣譜抗生素。細菌培養結果回報后應及時調整用藥,抗生素宜連續應用3周。6 　皮膚軟組織的感染皮膚軟組織與外界的各種病原體直接接觸,并且受到外傷的機會遠遠高于其他各系統及器官。其致病菌主要為金黃色葡萄球菌、溶血鏈球菌及大腸桿菌。輕者口服給藥,中、重度者應采取全身給藥。治療以青霉素、頭孢菌素類為宜。腹腔、會陰的感染以革蘭氏陰性桿菌為主,故應選用喹諾酮類、氨基糖苷類及甲硝唑為宜。 綜上所述,不同部位感染的細菌及抗生素敏感性均有不同的特點,在藥敏試驗結果回報前,臨床醫師應該根據病人的病情、感染部位經驗性選用抗生素。對于每個感染患者應盡可能取得藥敏試驗的結果,進行個體化治療。不可盲用、濫用、長時間大劑量使用或低濃度使用抗生素,否則不僅會造成經濟上的浪費及抗生素的毒副作用,更重要的是會導致致病菌的耐藥性及耐藥菌種類增加,使得人類在與細菌的長期的戰爭中處于被動地位。抗生素聯用的效果，與肌體免疫功能的強弱和病原菌對所聯用抗生素的敏感性有關，還與抗生素聯用的合理性有很大的關系。　　1. 藥理性配伍禁忌　　兩種或兩種以上抗生素合用時，可出現增強、相加(增強、相加合稱協同)、無關、拮抗四種現象。　　如Ⅰ類和Ⅱ類合用時，由于青霉素類或頭孢菌素類破壞了細菌細胞壁的完整性，從而使氨基甙類更易進入細菌體內破壞細菌蛋白質而達到加速殺滅細菌作用。因此，Ⅰ類和Ⅱ類合用，可獲增強作用。臨床上對病原菌不明的細菌性感染，常選用青霉素類(如青霉素C、氨芐青霉素、鄰氯青霉素等)與氨基甙類(如鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等)合用。這不僅對C菌有較強的殺滅作用，而且對C菌和耐青霉素C的金葡菌也有效。Ⅰ類和Ⅳ類合用，一般不發生拮抗，多呈現無關作用。Ⅱ類和Ⅳ類合用，可獲增強或相加作用。如多粘菌素和磺胺藥合用，可增強對變形桿菌的抗菌作用。TMP可增強四環素、慶大霉素、卡那霉素的抗菌作用。Ⅲ類和Ⅳ類并用，一般不發生拮抗而呈現相加作用。　　Ⅰ類和Ⅲ類合用，理論上Ⅲ類可拮抗Ⅰ類的抗菌效能。因為Ⅰ類主要妨礙細菌細胞壁的合成，在細菌迅速繁殖期作用最強，對受抑制而不繁殖的細菌作用較弱。Ⅲ類可迅速抑制細菌的生長繁殖，從而抑制Ⅰ類的作用。所以Ⅰ類和Ⅲ類通常不能并用。不過也有例外，如治療腦膜炎時，常將氯霉素和大劑量青霉素合用。但要注意用藥順序，應先用青霉素，2小時～3小時后再用氯霉素，避免拮抗作用的發生。　　一般認為，Ⅱ類和Ⅲ類合用，可獲增強或相加作用。如四環素和鏈霉素聯用，能增強對布氏桿菌的治療作用。紅霉素和鏈霉素聯用，對豬鏈球菌病有較好療效，但要注意并不是所有的Ⅱ類和Ⅲ類均可聯用，如氨基甙類和氯霉素合用時，因氨基甙類主要使細菌的核蛋白聚合體分解，而氯霉素不但能穩定此聚合體，而且阻礙氨基甙類進入細菌體內發揮作用，從而拮抗氨基甙類的殺菌效能。同樣道理氯霉素還可拮抗喹諾酮類的殺菌效能。目前不少基層獸醫將氯霉素和鏈霉素(或慶大霉素)合用治療仔豬水腫病，或將氯霉素和恩諾沙星聯用治療仔豬下痢，都是不合理的聯用，必須引起足夠重視。　　一般說來，同類抗生素不宜聯用，因為同類抗生素毒性反應相似，聯用后可使毒性增強。如鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等氨基甙類抗生素，臨床上不能合用。但作用點不同的抗生素可以聯用，如氯霉素與四環素、鏈霉素(或慶大霉素)與多粘菌素、慶大霉素(或卡那霉素)與喹諾酮類、磺胺藥與抗菌增