無菌生產概念及非最終滅菌注射劑生產和質量控制--張華(完整版)

　　

【正文】 梭狀芽孢桿菌 Clostridium sporogenes ATCC7955厭氧， G+,非致病菌④ 產品中常見污染菌 從日常監控污染菌中分離 企業自己分離 無菌檢驗方法 ? 主要有兩種方法 ? 直接接種法 ? 薄膜過濾法 ? 注意事項 ? 采用直接接種法時應考慮產品是否有抑菌性 無菌檢驗的環境控制 ? 應在無菌環境下進行 ? 潔凈度（塵粒和微生物）應與無菌生產廠房一致 ? 控制要求與生產區域一致，如：空調、更衣、清潔、緩沖、定期驗證 ? 應有環境監控程序并根據實際情況設定糾偏限度 隔離器 樣品表面的消毒處理 ? 在樣品進入無菌區前應進行消毒處理 ? 在進行樣品外表面消毒時，應確保樣品的完整性 ? 考慮所用消毒液滲透過樣品容器的可能性，如：透過塑料容器 ? 消毒液應無菌 陽性檢驗結果的調查和處理 ? 無菌檢驗所用的設備及環境的微生物監控結果不符合無菌檢查法要求 ? 回顧無菌檢驗過程，發現有可能引起微生物污染的因素 ? 陰性對照有菌生長 ? 供試品中生長的微生物經鑒定后，確證是因無菌試驗中所用的物品和（或）無菌操作技術不當引起 ? 要有調查程序和記錄 無菌檢查的要點 ? 取樣計劃 ? 取樣量和檢驗量 ? 培養基和菌種管理 ? 無菌檢驗方法 ? 環境監控 ? 樣品表面消毒處理 ? 陽性檢驗結果的調查和處理 從“齊二藥”事件談物料和中間產品的質量控制 “齊二藥”事件 ? 事件回顧 ? 2023年 4月 ? 齊齊哈爾第二制藥有限公司 ? 亮菌甲素注射液 ? 將工業用二甘醇（乙二醇）作為藥用丙二醇投入注射劑的生產 ? 造成 11人嚴重腎衰竭， 4人死亡 “齊二藥”事件 “齊二藥”事件 ? 事件發生的原因 ? 企業改制，有實際工作經驗的員工嚴重流失 ? 檢驗人員未經培訓，鑒別試驗出錯 ? 物料供應商審計流于形式、疏于管理 ? 假丙二醇是由江蘇省中國地質礦業公司泰興化工總廠生產 ? 事件的教訓 ? 不合格的物料會威脅到用戶或病人的安全（嚴重傷害、嚴重疾病或死亡） “齊二藥”事件 ? 對“齊二藥”的處理 ? 沒收查封扣押的假藥 ? 沒收其違法所得 238萬元，并處貨值金額 5倍罰款 1682萬元，罰沒款合計 1920萬元 ? 吊銷其《藥品生產許可證》 ? 撤銷其 129個藥品批準文號 ? 收回 GMP認證證書 ? 涉嫌將工業用二甘醇當作藥用丙二醇供應給“齊二藥” )的王桂平被江蘇省泰興市檢察院以涉嫌銷售假藥罪和虛報注冊資本罪批準逮捕。可列入批記錄中 應設送風故障報警系 統； 壓差十分重要的毗鄰 級別區之間應安裝壓 差表； 壓差數據應定期記錄 或者歸入有關文檔中 無要求 關鍵操作區氣流方向示例一 M M SCIP 滅菌 直接包材 接觸部 100級 10000級 關鍵操作區氣流方向示例二 M M SCIP 滅菌 直接包材 接觸部 177。無菌生產概念及非最終滅菌注射劑 生產和質量控制 上海市食品藥品監督管理局認證審評中心 張 華 2023年 9月 無菌生產概念及非最終滅菌注射劑 生產和質量控制 ? 無菌藥品的高風險分析 ? 廠房設計、潔凈度級別和環境控制 ? 設備 ? 生產工藝 ? 配制 ? 過濾 ? 無菌灌裝 ? 無菌檢查 ? 從“齊二藥”事件談物料和中間體質量控制 ? 人員監控 ? 凍干 ? 從“欣弗”事件談滅菌工藝 無菌藥品的高風險分析 注射劑的特點 ? 藥效迅速、作用可靠 ? 可用于不宜口服給藥的患者 ? 可用于不宜口服的藥物 ? 發揮局部定位作用 ? 注射給藥不方便且注射時疼痛 直接入血制劑，質量要求比其他劑型更嚴格，使用不當更易發生危險 ? 制造過程復雜，生產費用較大，價格較高 注射劑的一般質量要求 ? 無菌 成品中不得含有任何活的微生物 ? 無熱原 特別是供靜脈及脊椎注射的制劑 ? 澄明度 不得有肉眼可見的渾濁或異物 ? 安全性 不能引起對組織的刺激性或發生毒性反應，特別是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經過必要的動物實驗，以確保安全 注射劑的一般質量要求 ? 滲透壓 與血漿的滲透壓相等或接近 ? pH 要求與血液相等或接近（血液 ） ? 必要的物理和化學穩定性，以確保產品在儲存期內安全有效 ? 降壓物質 有些注射液，如復方氨基酸注射液，其降壓物質必須符合規定，確保安全 注射劑生產的風險分析 ? 內源性的影響因素 ? 系統 ? 設備 ? 工藝過程 ? 物料和中間體的質量 ? 外源性的影響因素 ? 人員 無菌藥品生產的管理要點 ? 防止微生物污染 ? 防止熱原或細菌內毒素的污染 ? 防止產品中有異物 ? 裝量準確 廠房設計、潔凈度級別和環境監控 國內企業常見缺陷 ? 采用無菌工藝制造的潔凈區內，無菌的操作區與有菌的操作區未完全分開 ? 凍干灌裝區所用工器具滅菌后，經事實上的非無菌區進入無菌區，帶來微生物污染風險 ? 無菌區設水池及潔具間，或設地漏 ? 無菌區設單獨的廢物區 ? 潔凈區壓差監控不到位 ? 采用最終滅菌工藝生產的灌裝間倒壓差 ? 廠房有重大變更，不做確認和驗證 無菌操作區布局示例圖一 小機修零備件緩沖穿潔凈衣暫存廢物間潔具間廢物暫存傳遞窗緩沖 緩沖扎蓋間燈檢緩沖不合格品鋁蓋拆包鋁蓋滅菌鋁蓋存放緩沖女穿衣女更外穿潔凈衣脫外衣更鞋原料拆包膠塞清潔滅菌緩沖穿無菌服二更緩沖間潔具間清潔滅菌器具存放間膠塞存放原料暫存緩沖粉針容器消毒凍干物料進口緩沖配液間濾過間無菌分裝脫包緩沖脫衣緩沖洗瓶機電控洗瓶間隧道式干熱滅菌器藥液灌裝間車間化驗工長室凍干機房穿潔凈衣脫衣走廊走廊前室緩沖 無菌操作區布局示例圖二 技術夾層、CI P、SIP 管控制柜脫、洗目檢與包裝已軋蓋小瓶滅菌 工具箱滅菌釜電氣柜裝匣傳遞窗公用工程圖例人流注射用水系統中央控制室冷凍干燥機100凍干室LAF物流灌裝壓鋁蓋半成品暫存穿、消安全門預留部分裝盒LAF10 000 LAF 層流清洗烘干機洗滅準備區小瓶流向LAF工具箱洗瓶備件庫原輔材料、膠塞物流脫衣更衣滅菌柜更衣消毒隧道滅菌釜LAF配制緩沖