無菌生產概念及非最終滅菌注射劑生產和質量控制--張華(更新版)

　　

【正文】 緩沖 WFI脫衣備件清潔 潔凈度級別比較 WHO （ GMP） 美國（ 209E） 美國 （習慣分類） ISO/TC （ 209） EEC （ GMP） A 100 ISO 5 A B 100 ISO 5 B C 10 000 ISO 7 C D 100 000 ISO 8 D WHO GMP 2023 標準 級別 靜態 動態 最大允許粒子數 /立方米 最大允許粒子數 /立方米 μm μm μm μm A 3 500 0 3500 0 B 3 500 0 350 000 2 000 C 350 000 2 000 3 500 000 20 000 D 3 500 000 20 000 不作規定 不作規定 注：新標準分為動態及靜態，差一個級別； A級沒有要求連續微粒測試 引自 WHO技術報告 902， 2023 WHO GMP 2023 微生物指標 級別 空氣樣 CFU/m3 沉降碟 (?90mm) CFU/4小時 接觸碟 (?55mm) CFU/碟 5指手套 CFU/手套 A ＜ 3 ＜ 3 ＜ 3 ＜ 3 B 10 5 5 5 C 100 50 25 － D 200 100 50 － 注：沉降碟的暴露時間，一般 4小時，我國為 引自 WHO技術報告 902， 2023 浮游菌采樣儀 MERCK MAS100 Millipore FDA對潔凈區劃分的標準－ 2023 潔凈區級別 ( 塵粒數 /立方英尺 ) ISO 名稱 μm 塵粒數 /立方米 浮游菌 糾偏限度 (cfu/m3 ) 沉降菌 糾偏限度 (φ90mm。所有報警應有記錄，超過設定限度的各種偏差應進行調查。 國內企業常見缺陷 ? 未根據產品特性、用途、工藝設定質量標準 ? 物料質量標準缺少鑒別和安全性指標 ? 砷鹽、重金屬、細菌內毒素 ? 重成品檢驗，輕物料檢驗 ? 未經取樣的物料貼有取樣證 ? 取樣方法不規范 ? 含量等檢驗未做平行試驗 ? 供應商審計流于形式，隨意變更供應商 ? 無經質量部門批準的合格供應商清單 物料的質量控制 ? 應根據產品的特性、用途和工藝設定物料的質量標準 ? 用于無菌藥品的物料應特別考慮安全性的指標 ? 任何物料的質量標準中一定要有鑒別 ? WHO的 GMP中要求對每一包裝的物料進行鑒別試驗 ? 物料的質量標準和（或）來源應符合注冊批準的要求 ? 物料的取樣應有代表性 ? 物料的檢驗應嚴謹、規范 物料供應商管理 ? 對供應商進行識別、評估、驗證、確認和管理是供應鏈管理中最關鍵的任務 ? 是最基本的質量工作之一 ? 應重點管理物料的生產商 物料供應商管理 批準供應商清單 業績評估 供應商批準流程 供應商選擇 供應商嘉獎 供應商需求 供應商分類 成品 服務 物料 確定風險等級 確定批準條件 發給供應商問詢表和供應商質量要求 現場審核（如有要求） 評估是否批準 否決 批準 加入批準供應商清單 文件存檔 確定批準分級 供應商批準流程示例 供應商變更 ? 物料供應商應保持相對穩定 ? 改變原料藥的生產商應補充申報，經藥監部門批準 ? 不同物料的生產商可能采用不同的生產工藝，導致物料的質量標準不完全相同 ? 應評估對產品質量的影響 ? 至少檢驗三批樣品 ? 必要時，還應進行小試和產品穩定性考察 ? 應按供應商批準的流程執行 ? 及時變更合格供應商清單 物料檢查的要點 ? 物料的質量標準 ? 物料的來源 ? 物料的取樣和檢驗 ? 物料的供應商審計 ? 物料供應商的變更 中間產品的質量控制 ? 無菌藥品應特別注意監控中間產品微生物和細菌內毒素污染情況 ? 已配制的中間產品含量檢測極為關鍵 ? 澄清度檢查 ? 可見異物檢查 ? 應 100％ 檢查 ? 可制備含有可見異物的標準樣品對操作人員進行培訓 人員的監控 人員的監控 ? 國內企業常見缺陷 ? 無菌工作服穿著不規范 ? 未對無菌更衣進行監控 ? 無菌操作不規范 人是最大的污染源 坐著不動能產生 100,000個顆粒 . 人是最大的污染源 走能產生5,000,000個顆粒 人是最大的污染源 跑能產生15,000,000個顆粒 人是最大的污染源 人體內外表面 廣泛存在微生物 人是最大的污染源 人體攜帶的微生物根據衛生情況不同因人而異 人是最大的污染源 難以覺察的口腔微滴 潔凈區員工應身體健康 ? 有下列情況之一者應采取措施 ? 發燒 ? 鼻炎 ? 咳嗽 ? 傳染病 ? 創傷 潔凈區更衣 頭發應完全包在帽子內 潔凈區更衣 工作服的紐扣應完全扣上 潔凈區更衣 鞋套不能有破損 潔凈區更衣 不能配戴手表、首飾 無菌工作服的穿著 ? 穿著的順序 ? 由上而下 ? 穿著要領 ? 盡可能不要直接接觸無菌服的外表面 無菌工作服的穿著 面罩敞開 無菌工作服的穿著 手套尺寸不對戴法不正確 無菌工作服的穿著 手套破損 無菌工作服的穿著 鞋套穿戴不正確 無菌工作服的微生物控制 污染產品風險大處需取樣 衣服袖管取樣示意 衣服胸部取樣示意 背部不需要取樣 無菌工作服的微生物控制 手指接觸碟試驗 無菌操作 不要在更衣室交談 無菌操作 不操作時，應將前臂和雙手放在前面，身體不能斜靠 無菌操作 無菌操作 定時或在任何關鍵操作前，應消毒手套 無菌操作 填寫批記錄后，手套應消毒 無菌操作 關鍵操作過程中 不要揀地上的東西 無菌操作 層流下的操作臺應始終保持干凈整潔 人員的檢查要點 ? 人員的培訓 ? 人員的衛生習慣 ? 體檢檔案和匯總 ? 潔凈區內人員的工作服 ? 無菌操作 無菌藥品檢查要點小結 ? 防止微生物污染 防止熱原或細菌內毒素的污染 ? 廠房 ? 設備 ? 物料和中間產品 ? 生產工藝 ? 人員 謝謝 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH