無菌制劑工藝(編輯修改稿)

　

【文章內容簡介】 的監控下進行，污染單元的數量必須和灌裝試驗模擬的時間和活動相一致。使用 攝像機記錄 可以幫助確認人員操作對于灌裝實驗中的無菌工藝沒有負面的影響； ? 任何被污染的單元都被認為是不好的且需要調查的。相關的染菌必須鑒定出其 種系 ，必須調查污染的可能原因。 ? 無論灌裝運行批量多大，只要模擬運行中發現了污染，就必須認為存在著潛在的無菌保證問題。灌裝試驗的總數和被污染的數目沒有直接比例關系。 測試結果 必須可靠且 可以 重復的表明 無菌工藝 操作生產的產品是無菌的。在合理設計的設施內的當代無菌工藝操作被證明可以達到 零污染率， 且一般不會導致培養基灌裝試驗被污染。 推薦的可接受標準： ? 對于任何批量的大小，灌裝試驗中間斷的發生微生物污染應意味著存在低級別的污染問題，是必須調查的。對于一條生產線上重復發生試驗污染事故，無論是否符合接受標準，都是一個信號表明無菌工藝生產線的不好趨勢，必須確認問題、改正和再驗證。 ? 模擬灌裝試驗的可接受標準允許有少量的污染，這并不意味著無菌產品的批號中可以存在著非無菌單元。（美國食品藥品化妝品法案 section301a,：禁止制造商出售任何非無菌制劑產品）。 ? 只有書面規程要求市售產品批號 必須在相同方法處理的情況下發生的灌裝試驗失敗可以被放棄考慮。對于這樣的情況必須有支持的文件和合理的解釋。 灌裝數量 可接受污染量 處理措施 ﹤ 5000瓶 0 調查后重新驗證 5000~10000 1 調查，必要時重新驗證 2 調查后重新驗證 ﹥ 10000 1 調查 2 調查后重新驗證 ?過濾是藥品溶液無菌處理的常用方法。無菌級過濾器必須驗證可以從工藝流中重復去除活的微生物來獲得無菌液體。無菌過濾器的孔徑應 ≤，可以使用一級或多級過濾器。無菌過濾驗證中必須包括模擬最差生產條件下的 微生物挑戰試驗 和 過濾器完整性測試 。應選擇代表最差情況的 生物指示菌 評詁其去生物載量的能力， 微生物挑戰試驗 常用的指示菌為 缺陷假小單胞菌（ Pseudomonas diminuta ATCC19146)，它的直徑為 。滅菌前產品的生物載量必須檢測以確定潛在污染微生物的趨勢特征。 ?挑戰試驗所需生物指示菌的濃度至少為 107CFU/ cm2 （ 則驗證所需指示菌數量＝過濾器濾膜有效表面積 107CFU/ cm2 ），使用此濃度的 目的是為實際生產提供一個安全界限。 因為過濾器膜上通常有些孔徑比一般孔徑要大，有可以使微生物通過的風險，此風險隨微生物數量的增加而增大，因此挑戰試驗的微生物數量非常重要。 ? 直接在產品中使用生物指示菌過濾并培養，雖然是最好的方法，但是如果藥物本身具有抗菌作用或是在油性配方中則會導致錯誤的結論。只要有充分的理由，過濾器對藥物制劑配方的有效性可以使用合適的替代方法來評詁，但替代產品不能含有抗菌成分，且模擬的工藝和生產條件必須相同。任何使用與實際產品及工藝條件的模擬物所產生的任何分歧都必須進行合理的解釋。 ? 可以影響過濾器性能的因素包括： ? 被過濾物質的黏度和表面張力； ? PH值 ； ? 被過濾物質或配方組分和過濾器的相容性； ? 過濾壓力； ? 過濾速度； ? 最大使用時間； ? 過濾溫度； ? 滲透性（重量滲透濃度表示）； ? 液壓減震效果。 ? 在設計無菌過濾驗證方案時說明過濾器所允許的極端工藝參數非常重要，一旦過濾驗證過于復雜，超出了使用者的測試能力，就必須 委托測試 或交由 濾器制造商 測試。但是濾器使用者必須審核過濾驗證報告來確保其達到工藝的用途，其數據必須與使用者的產品和生產條件相一致（因為濾器的性能在不同條件下對不同的產品有很大差異）。 ? 一旦過濾器被驗證通過后，就必須保證實際生產過程中使用相同類別的過濾器。無菌過濾器必須在 每批 生產后更換，對那此可以重復使用的情況必須進行合理解釋，其無菌過濾驗證必須包括最大的 可處理的批數。 ? 無菌過濾器應進行 完整性測試 ，其測試必須在過濾工藝 開始前和結束后 均應進行，以確認其使用前和使用后是否有泄漏和穿孔，可以采用 前置流速 和 起泡點測試 來確認其完整性。生產中過濾器完整性測試的規格標準必須同細菌截留驗證研究產生的數據相一致。 /容器 /密封件的滅菌 ? 接觸無菌產品、無菌容器和密封件的設備表面都必須無菌。靠近無菌產品的表面，只要有理由懷疑其有潛在污染的可能，都必須保持無菌狀態。這些關鍵設備的無菌處理工藝驗證與產品 /容器密封件的無菌工藝驗證同樣重要，最廣泛的方法是濕熱和干熱滅菌 。 ? 無菌工藝設備的無菌處理必須 每批 進行。滅菌后，設備 /容器 /密封件的傳送、裝御都必須 嚴格按照無菌操作的方法進行保護和維持產品的無菌狀態。 ? 驗證研究必須可以證明 滅菌周期的有效性 ，且必須進行周期性再確認。指定的裝載方式、生物指示劑和溫度探頭的位置必須在驗證中有記錄。生產批記錄的規定必須和驗證的裝載方法一致。 ? 必須評詁滅菌器或設備（使用 SIP的設備）內部潛在的很難達到的位置（ 通常說的滅菌器的冷點區 ），用空載和負載試驗來確認其內部不同位置的條件均勻性（如 溫度 和壓力），這些均勻性研究或參數布局研究必須使用校驗過的儀器進行。 ? 熱穿透試驗必須使用已經建立的 負載模式 進行 評詁 ，以確定不能有效達到滅菌致死率的熱物質穿透難度。用放置在溫度傳感器附近的生物指示劑來 評詁微生物致死率 與基于輸入熱量的預期致死率之間的關系。當確定什么物質特別難滅菌時必須注意過濾器 /泵和灌裝系統的滅菌。 ? 最終，這種滅菌方法的滅菌周期標準必須依據達到足夠滅菌能力的最低位置所需的時間來定。必須證明滅菌方法可以達到使 微生物下降至 106或是更好的情況 。 ? 滅菌器的驗證程序必須持續關注最冷點和最難穿透的部位，其合適性必須建立在確認 /維護 /變更控制和周期性確認（涵蓋微生物挑戰）的基礎上。變更控制程序必須足夠說明負載情況的變化或是滅菌器的結構改變。 ? 無論是驗證還是日常監控，滅菌監控設備產生的數據可信性都是至關重要的。測定滅菌周期參數的設備都必須進行日常校驗。必須建立書面的規程來確保這此設備處于校驗的有效狀態， FDA建議的規定如下： ? 熱法滅菌中使用的溫度和壓力測定儀器必須進行日常周期性校驗，且間隔必須合適。驗證中使用的傳感器必須在驗證的前后 都校驗； ? 用于監控滅菌器滅菌時間的儀器必須周期性校驗； ? 生物指示劑使用的微生物計數器必須確認，且生物指示劑必須保存在合適的條件下； ? 如果供應商的 COA的可靠性已經通過合適的確認程序確認，則生物指示劑（如胞子試紙，玻璃安瓿）的 D值 可以在每批確認后接受。否則必須對接種到滅菌物質中的生物指示劑 D值進行測定，或是采用供應商提供的方法之外的其他方法來測定。D值測定可以使用獨立的實驗定完成。 ? 蒸汽純度測定的儀器必須校驗； ? 對于干熱滅菌隧道，測定傳輸帶速度的儀器（如傳感器和發送器）必須周期性校驗；內毒性挑戰試驗必須由實驗室合適的配制和測定。 ?為了確保滅菌設備的人工控制，必須適當的設計設備，注意諸如 滅菌介質可達性能、管道坡度、冷凝水完全排除 等性能。設備控制系統必須確保通過哪些安裝在可以快速反映工藝變化位置的測量儀器來實現。哪些滅菌器或 SIP操作中需要人工手動控制的閥門操作，都必須在制造規程和批記錄中記錄下來。 ?滅菌設備都必須進行合適的維護以確保其連續和滿意的功能。滅菌器性能特性的日常評詁（如平衡時間對于確保滅菌單元始終按照驗證條件進行連續的運行）是非常重要的。 八、實驗室控制 ?無菌工藝中環境監控程序是非常重要的實驗室控制之一。此程序不但為無菌工藝環境質量提供了有意義的信息，還為相鄰的潔凈區域提供了環境變化的趨勢數據。環境監控必須可以及時的確認潛在的污染源，允許在產品被污染前實施整改措施。 ?潔凈室內 空氣和表面質量 的 評詁必須從書面定義好的規程和科學的測試方法開始。監控程序必須 涵蓋 所有的生產班次，包括空氣、地板、墻壁和設備表面及那此可能接觸無菌物料、容器和密封件的關鍵表面。取樣點位置必須以書面程序說明，取樣時間、頻率和位置 都必須在無菌工藝設施的監控環境內用科學合理的方法進行。 取樣量大小 必須足以使環境污染的監測最優化，以滿足其符合規定的潔凈級別。 ? 書面程序中說明微生物 最大風險的位置 非常重要。監控關鍵區域的微生物質量來決定灌裝和封口操作中是否 保持了無菌狀態 是尤為重要的。可以在重要的操作活動或是生產中產品暴露位置進行 空氣和表面取樣 。與無菌產品接觸的關鍵表面必須 在操作過程中始終保持無菌 。當設定關鍵取樣點時，必須考慮這些點在工藝中的 污染風險 ，包括 裝備困難、工藝操作持續時間、中斷影響 等因素。關鍵表面的 取樣操作 必須按照無菌工藝運行的要求來防止直接接觸無菌的表面。關鍵區域檢出微生物污染的結果 不一定 要 成批拒收 ，必須 立即 對操作運行信息和數據進行調查，必須注意有可能存在的極低概率的 假陽性 情況發生。 ? 環境監控檢測方法不可能一直有效的檢測出取樣區域的微生物，特別是那些低水平污染很難監測到的區域。由于 假陰性可能發生，連續的微生物生長檢測結果只是一種不利趨勢。在給定時間內，污染發生率的增加是一樣或是更加值得關注的趨勢。在缺少任何不利趨勢的信息前提下，單一超出 行動限 的情況都必須 進行調查和評詁 ，并決定是否需要采取任何合適的 補救措施 。在所有的潔凈級別中，都必須在 發生不良趨勢 時采取適當的補救措施。 ? 所有環境監控點的位置都必須在 SOPs中詳細描述，以確保可以在相同的地點重復操作。書面規程必須涵蓋以下信息： ? 取樣頻率； ? 取樣時間（如運行到什么階段進行取樣）； ? 取樣過程所用的時間； ? 取樣量（如表面積、空氣體積）； ? 特殊的取樣設備和技術； ? 警告限和行動限； ? 超出警告限和行動限后的合適反應； ? 微生物取樣標準 必須根據取樣點位置和操作的相關性來確定，這個標準必須可以確保整個無菌制造設施內的微生物受控。可以 參考 歷史數據庫、培養基灌裝試驗、潔凈區確認和清潔衛生處理研究的數據來建立這個標準。可以使用相類似的運行數據來設定 警告限和行動限 ，尤其對那些新的運行操作非常適用。 ? 環境監控的數據必須為制造環境的質量提供信息。每個單獨的測試樣品結果都必須與警告限或行動限進行比較，分析其有效性 。使用檢測結果的 平均值會掩蓋 不可以接受的位置的情況。達到警告限的數據必須立即 采取行動 ，達到行動限的結果必須立即 采取調查 。必須建立書面的程序，詳細描述審核的頻率和采取的行動。質量控制部門必須對環境和人員監控數據進行日常短期監督（如 每天、每周、每月、每季 ）和長期趨勢分析。 ? 趨勢分析報告必須包括 每個地點、每個班次、每個房間、每個操作人員和其他參數產生 的數據。質量控制部門必須負責對任何超標進行調查并編寫相關的數據報告（如一年內指定的微生物調查研究）并確定后續合適的整改措施。微生物 種類的明顯變化 必須考慮進行環境監控數據的 重新審核 。 ? 書面操作程序必須定義進行周期通行監控結果、趨勢分析和調查結果給最高負責經理的程序系統。 ?消毒劑 /消毒方法的 適應性、有效性和局限性 都必須評詁。這些消毒劑 /消毒方法的有效性必須根據其確保潛在污染可以徹底從表面去除的能力大小來測定。 ?為了避免引入新的污染消毒劑 必須無菌 ，且存放在適當的（ 無菌）容器 中并在書面程序預先規定的 最長時間 內使用。日常使用的消毒劑必須可以有效的抑制那些菌叢恢復的實驗室內常態的微生物生長。許多 常見的消毒劑對孢子無效 （如70%的異丙醇對芽孢桿菌 Bacillus upp的芽孢無效）。所以有效的消毒程序必須包括一個 能殺孢子的物質 ，當發現環境中存在孢子有機體時，必須按照書面規程的方法消毒。 ?消毒操作程序必須詳細描述（如 配制方法、使用頻率和接觸時間 ）以確保能夠重復。一旦建立了方法，必須使用日常監控程序來 評詁其有效性和充分性 。一旦 發現微生物相關的不良趨勢，必須調查確認潔凈室內分離到的微生物對潔凈室內使用的消毒劑的敏感性。 ?可接受的監控微生物學特性的環境包括： A、表面監控 －－環境監控涉及不同表面的微生物質量取樣測試，如產品接觸的表面、地板、墻壁和設備表面都必須測試