無菌生產概念及非最終滅菌注射劑生產和質量控制--張華(留存版)

　　

【正文】 微生物污染風險比較高時，如容易長菌的產品、配制后要等相當長時間方可滅菌的產品或因故主要不在密閉容器內進行配制操作的產品，配制必須在 C級環境中進行 稱量 ? 必須按照注冊批準的處方配料 ? 稱量中應特別注意防止交叉污染 ? 一次稱量一種物料 ? 通常先稱量輔料，后稱量原料藥 ? 活性炭應在單獨區域中稱量，稱量后放在水溶液中 ? 衡器 ? 使用前應檢查校準 ? 稱量記錄 ? 最好采用客觀的記錄 ? 如實記錄衡器的讀數 ? 復核 配制工序的檢查要點 ? 操作區的設置和潔凈度級別 ? 配料處方 ? 稱量操作 ? 稱量記錄 ? 防止污染和交叉污染的措施 過濾 ? 國內企業常見缺陷 ? 過濾器的安裝位置遠離灌裝點 ? 采用無菌制造工藝時，除菌過濾的有菌操作區與無菌操作區未分隔 ? 未記錄所用過濾器的型號、來源、批號 ? 不做過濾器的完整性試驗 ? 過濾器完整性試驗的合格標準設定不正確 ? 過濾后的溶液存放在開口的容器中 過濾器的安裝 ? 除菌過濾用過濾器通常使用 2只串聯方式，確保過濾的可靠性 ? 可能情況下，應在緊挨灌裝點的位置，用除菌過濾器將所有藥液，特別是大容量注射劑進行除菌過濾 ? 采用無菌制造工藝時，除菌過濾操作區域不得設在無菌操作區內，可通過管道傳送濾液 過濾器的完整性試驗 ? 過濾器的相關信息應具有可追溯性 ? 完整性試驗的合格標準應參照供應商的說明書設定 ? 應在過濾前、過濾后分別測試 ? 測試方法 ? 起泡點試驗 ? 前進流試驗 ? 微生物挑戰性試驗由供應商做，以避免污染產品 起泡點試驗示意圖 壓縮空氣 或氮氣 壓力表 閥門 壓力表 濾芯 外殼 排污閥 閥門 親水濾器起泡點試驗 水劑產品以產品或水 濕潤濾膜 參考壓力 MPa 參考壓力 MPa 詳見供貨商說明書 疏水性濾器起泡點 60％ (v/v)異丙醇水溶液 6070％ (v/v) 乙醇水溶液 前進流試驗示意圖 壓縮空氣 或氮氣 閥門 壓力表 濾芯 外殼 閥門 前進流 測試儀 排污閥 前進流試驗 在 ~ 80％ 起泡點壓力下進行 詳見供貨商說明書 過濾工序的檢查要點 ? 過濾器的安裝位置 ? 過濾器的相關信息 ? 過濾器完整性試驗的方法 ? 過濾前后的完整性試驗和記錄 ? 過濾器的更換、消毒或滅菌 ? 發現過濾器出問題后的處理 無菌灌裝 ? 國內企業常見缺陷 ? 關鍵操作區空氣流向為亂流，而不是層流 ? 關鍵操作區不便于在潔凈區外進行監控 ? 人員的無菌操作不規范 ? 不做或未定期做培養基模擬灌裝驗證 ? 培養模擬灌裝驗證的合格標準設定不正確 ? 培養基模擬灌裝未模擬最差生產條件 ? 未對培養基模擬灌裝陽性樣品進行調查 ? 培養模擬灌裝驗證數據作假 培養基模擬灌裝驗證 ? 目的 ? 確定實際生產中（如開機前的調試、加入無菌原輔材料、無菌連接、灌裝和密封）產品污染的概率 ? 基本思路 ? 應綜合考慮生產線可能造成污染的各種因素，并能對工藝受控的狀態做出準確的評估 ? 應盡可能模擬實際生產的無菌操作，可能時，應包括最差條件的相關活動，以挑戰無菌操作 無菌灌裝檢查要點 ? 關鍵操作區和生產設備 ? 清潔、消毒或滅菌 ? 無菌灌裝用各類物料、器具的準備或滅菌處理 ? 生產用氣體 ? 人員的無菌操作 ? 裝量控制 ? 培養基模擬灌裝驗證 ? 無菌檢驗樣品的取樣 ? 檢查時應不能影響正常的生產 凍干 ? 國內企業常見缺陷 ? 不測共晶點 ? 批量不固定 ? 不同裝量的產品同時凍干 ? 凍干操作人員需在凍干過程中隨時調整參數設置 ? 未對不同裝量、不同批量的產品分別進行凍干工藝驗證 ? 凍干工藝未經驗證 影響凍干產品質量的主要因素 ? 凍結 ? 產品溶液處方 ? 冷凍速率 ? 冷凍方式 ? 產品裝量和數量 ? 干燥 ? 擱板溫度 ? 產品溫度 ? 冷凝器溫度和真空度 ? 冷凍干燥室的真空度 ? 產品裝量和數量 凍干工藝的關鍵控制參數 ?冷凍速率 ?擱板溫度 ?產品溫度 ?冷凝器溫度和真空度 ?冷凍干燥室的真空度 凍干機的滅菌 ? 乙醇只能起到消毒的作用，不能做到滅菌 ? 普遍認可的方法為濕熱滅菌法 ? 氮氣、空氣過濾器和進氣口管道應滅菌完全 ? 冷凍干燥室的滅菌應使蒸汽在擱板間自由流通 ? 冷凍干燥室在各批次間應進行滅菌 ? 滅菌程序的驗證應采用生物指示劑 ? 冷凝器應滅菌 ? 滅菌應有完整的記錄 凍干檢查要點 ? 凍干產品的包裝形式、裝量 ? 凍干產品的裝載方式和裝載數量 ? 凍干工藝和曲線 ? 凍干工藝的驗證 ? 凍干產品進出冷凍干燥室的操作 ? 凍干機的滅菌 ? 凍干機 ? 關鍵參數控制和記錄儀表的校準 ? 管路的連接 ? 凍干的記錄 從“欣弗”事件談滅菌工藝 ? 欣弗事件的發生 ?2023年 7月 ?安徽華源 ?克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 ?不良事件報告 81例，涉及 10個省份 欣弗到底怎么了？ 克林霉素磷酸酯注射劑產品的調查 ? 克林霉素磷酸酯氯化鈉注射 （ 100ml:） ? 采用半無菌工藝生產 ? 滅菌條件 100℃ 、 7分鐘 ? 貯存條件 陰涼 ? 有效期 1年 ? 有些企業的處方中含有 苯甲醇 ? 穩定性考察 有一批留樣的有關物質為 ％ ? 有關物質 總雜不得過 ％ 單雜不得過 ％ 克林霉素磷酸酯注射劑產品的調查 ? 克林霉素磷酸酯注射液 （ 2ml:） ? 滅菌條件 100℃ 、 3～ 10分鐘 ? 貯存條件 遮光、密閉保存 ? 有效期 2年 ? 處方中含有苯甲醇 ? 有關物質 總雜不得過 ％（ 2023年底改為 ％） 單雜不得過 ％ 克林霉素磷酸酯注射劑產品的調查 ? 注射用克林霉素磷酸酯 （ ） ? 凍干粉 針 ? 貯存條件 遮光、密閉，在陰涼處保存 ? 有效期 2年 ? 有的處方中含有苯甲醇 ? 有關物質 總雜不得過 ％ 單雜不得過 ％ 克林霉素磷酸酯注射劑產品 質量標準中有關物質項比較 有關物質 LVP （ 100ml） SVP (2ml) 粉針劑 原料藥 總雜 ≤% ≤% ≤% ≤% 單雜 ≤% ≤% ≤% ≤%