美國藥品注冊技術doc(編輯修改稿)

　

【文章內容簡介】 的過程中，由主辦者和FDA的共同協作，適用于填補一個尚未被滿足的醫療需求，即針對那些有潛力治療嚴重和危急生命疾病的新藥研發和審批；針對治療艾滋病和與HIV有關病狀的藥品而言，美國人類健康服務部建立了平行雙軌(Parallel Track)審批政策，即允許那些沒有被納入臨床研究的藥品提前用于治療艾滋病患者和HIV感染者。 NDA申報格式NDA的撰寫和編纂可按照《聯邦管理法》第21 CFR ，也可采取ICH建立并廣泛實施的《通用技術文件》(CTD)模式。藥物檔案(DMF)也是NDA部分資料申報的形式之一，用以支撐臨床研究申請(IND)和新藥申請(NDA和ANDA)。申報材料形式可采用書面，也可采用電子申報，FDA目前鼓勵采用電子申報，因容易檢索，加快評審速度。CTD簡介隨著全球經濟發展的一體化，制藥工業的質量管理規范(GMP、GLP、GCP等)、電子商務和電子文件的盛行和成熟，使全球性藥品監管的協調統一也納入各個國家的議事日程。ICH經過多年的協商討論，指導委員會于2000年11月份正式建議新藥申請采納CTD形式。CTD是全球性藥品申報撰寫的大變革，目前，多數制藥企業都在以CTD形式向ICH成員國家申報藥品上市申請。CTD具有統一的新藥申請內容設計(包括臨床、非臨床和化學生產控制信息)，旨在可滿足ICH成員國家和地區的申報要求，而無需對每個國家的新藥申報資料進行重新組編，以節省人力和物力資源。然而，各國藥政部門各有其特殊的申報要求，基于這些差異，申報各國的CTD也隨之需要進行一定程度的微小改動，但這種統一形式的CTD修改工作量很小，最大限度地減少了藥品申報資料編撰的人力、物力，并縮短了審批時間。 表14：歐盟、美國和日本CTD適用范圍新藥種類EUFDAMHLW新化學實體藥適用適用適用新生物制品適用適用*適用增加新適應癥適用適用適用增加新劑型適用適用適用增加給藥途徑適用適用適用仿制藥適用適用否OTC適用適用否注：* 血液及血液成分制品除外；數據來源：ICH根據ICH的通用技術文件(CTD)要求，CTD內容和格式如下：①模塊1：行政管理和處方信息 包括模塊1在內的CTD總目錄 各國家和地區要求的非通用文件新藥申請表Form FDA 356h專利信息和專利技術禁令聲明書Debarment Certification現場審查用復印件NDA付費表Form FDA 3397經濟利益公開證書市場保護申明Claimed Exclusivity處方信息、樣品和標簽其他行政管理信息 圖13：CTD文件的三角結構 數據來源：ICHCTD申報內容和格式大綱②模塊2：通用技術文件概述 CTD目錄CTD Table of Contents CTD介紹CTD Introduction 質量總體概述Quality Overall Summary 非臨床研究概述Nonclinical Overview 臨床研究概述Clinical Overview Writted andTabulated Summary藥理學研究Pharmacology藥動學研究Pharmacokinetics，PK毒理學研究Toxicology 臨床研究總結Clinical Summary生物制藥學和有關的分析方法臨床藥理研究臨床效益臨床安全性各個臨床研究的摘要③模塊3：質量 模塊3目錄Module 3Table of Contents 資料匯總Body of Data 原料藥(原料藥DMF文件) 藥品制劑 參考文獻Literature Reference④模塊4：非臨床研究報告 模塊4目錄Module 4Table of Contents提供所有的非臨床研究報告及進行地點。 研究報告Study Reports主要藥效學次要藥效學安全性藥理學藥效學藥物相互作用分析方法及其驗證報告吸收分布代謝排泄代謝性藥物相互作用其他藥動學研究單劑量毒性試驗重復給藥毒性試驗基因遺傳毒性研究致癌性研究生殖及成長期毒性研究局部耐藥性其他毒理研究 參考文獻⑤模塊5：臨床研究報告 模塊5目錄 Module 5Table of Contents 所有臨床研究的匯總表 臨床研究報告生物利用度(BA)研究報告相對生物利用度研究和生物等效性(BE)研究體外體內(In VitroIn Vivo)相關性研究報告人體研究的生物分析和分析方法報告血漿蛋白結合度研究肝臟代謝和藥物相互作用研究利用其他人體生物材料的研究報告(PK)研究健康受試者藥動學和初始耐受性研究報告患者藥動學和初始耐受性研究報告內因子藥動學研究報告外因子藥動學研究報告群體藥動學研究報告(PD)研究報告健康受試者藥效學和藥動/藥效研究報告患者藥效學和藥動/藥效研究報告涉及所聲稱適應癥的藥效控制性臨床研究報告非控制性臨床研究報告多項臨床研究數據分析報告，包括正式的綜合分析、薈萃分析、銜接分析。其他研究報告(針對已上市藥品而言)(CRF)和患者名單 參考文獻以上是新藥申請CTD的撰寫大綱，實際上每個標題下還有深入多層的分標題，每項分標題下都有細節內容。因此，每一個NDA申報資料都是多年積累總結的各種報告和記錄匯集，書面文件版NDA文件數目、內容量相當大，僅目錄本身就常常是三英寸厚的兩大卷，因此醫藥行業常以整卡車來描述NDA申報資料。為此，ICH為新藥申請發展建立了eCTD電子申報規范，并于2003年發表了指導文件()。 NDA的相關法規和指導文件法規：《聯邦管理法》第21主題食品與藥品下的各大章標題，其中副標題D為人用藥品，涉及章節為第314部分。指導文件：為協助、指導企業進行新藥申報，FDA自1987年起，陸續發布了包括《口服藥品的生物利用度和生物等效性研究一般性考慮》、《新藥申請化學生產控制部分的格式和內容》、《藥物檔案》等數十個指導文件，這些文件均可在FDA官方網站下載，具體網址為：。 NDA評審過程 圖14：NDA評審流程圖 新藥上市的審批過程起始于主辦者向FDA呈交NDA。其評審依據如下：新藥應可以安全有效地用于預防治療目的，其效益應大于風險。藥品標簽說明應符合要求，內容應準確無誤。藥品制造工藝和控制方法應足以保持該藥的特性、強度、質量和純度。若符合以上所有條件，FDA原則上批準該藥上市。實際上，藥品的整個審批過程存在許多細節問題，涉及多學科。以謹慎為出發點，FDA對新藥的突破歷來持懷疑態度。FDA在收到NDA后，首先進行形式審查，按照規定FDA在收到NDA申請后60天之內作出接受與否決定并頒發函件。若申報資料不完整(如缺乏某種臨床研究)，FDA有權做出正式的拒收決定，并出具詳細解釋拒收原因的函件通知申報者，申報者補充資料后可再次申報。據FDA CDER統計，NDA拒收率小于5%。一旦FDA接受申請資料，則按照規定程序及時間進行審核(見表15)，新藥審評時間一般在幾個月至幾年不等。表15：FDA新藥審批的目標完成時限表時間普通申請0天FDA收到申報材料60天NDA資格審查45天FDA國外現場檢查最早可能進行的時間90150天申報者參加的商討會150天最遲的現場檢查時間180天審批決定330天最遲的現場檢查時間360天審批決定數據來源：FDA 仿制藥仿制藥(Generics)一般是指原創品牌藥在專利過期后由其他廠商生產的具有同樣活性藥成分、劑型、規格和給藥途徑，并經證明具有相同安全性和治療等效性的仿制藥品。與專利藥相比，仿制藥具有物美價廉的特點，深受消費者、醫療保險機構和政府的推崇，如美國的仿制藥在近年來不斷增長，2012年約占到整個處方藥的80%，但因價格低廉，銷售總額卻在不斷下降，約占銷售總額的80%左右(IMS醫療保健信息研究所2012年美國藥品消費報告)。1984年，美國國會通過了《藥品價格競爭和專利期恢復法》(簡稱WaxmanHatchAct)，該法案是對《食品、藥品和化妝品法》的重大修訂，對創新藥和仿制藥的并存發展建立了一種有效的法律機制，即在刺激創新藥繼續研制發展的同時，給予仿制藥創造更好的上市機會。該法案允許藥品專利獲得5年的延長，并酌情由FDA授予額外的市場專營保護期，以補償品牌藥在其研發和上市審批過程中所耽擱的時間。同時該法案還將仿制藥上市申報程序中不合邏輯的要求減去，不再要求仿制藥重復進行已被創新藥申請證明了的安全性和有效性研究，即減免了臨床前動物毒理試驗和人體臨床研究項目，取而代之的是以參照品牌藥品為標準的生物等效性(Bioequivelence)研究，簡化了仿制藥的審批程序，這個針對仿制藥申報的程序稱為簡化新藥申請(Abbreviated New Drug Application，簡稱ANDA)。此外，該法案還提出了180天首次仿制藥的市場專營保護期條款和30個月專利訴訟遏止期條款，對美國制藥產業影響極為重大，是對美國藥品管理的一項重大改革。該法案將在一定程度上促進仿制藥產業的發展。為了加快仿制藥的審評并減少企業的成本，美國國會于2012年批準了仿制藥收費法案(Generic Drug User FeeAmendments of 2012)，簡稱為GDUFA，該法案要求制藥行業繳納一定的費用，用于仿制藥申請的審評和現場的審計，FDA將會有更多的資源用于減少積壓的申請數量，減少平均審評時間和增加現場審計的次數。 可以申請仿制藥的藥品類按照《食品、藥品和化妝品法》第505(j)章要求，申請仿制藥必須符合以下條件：仿制藥必須依照FDA《經過醫療等同性評價批準的藥品》(俗稱橙皮書)上所列，由FDA選定的參照藥品進行對照仿制。其活性成分、劑型、規格、給藥途徑、適應癥、要與所參照藥品相同。藥品標簽說明書除因專利問題必須刪除的部分、PK以及輔料和包裝信息等必要的修改外，其他部分必須與所參照創新藥完全一樣。必須證明與所參照的創新藥在生物效果上等同，即具有生物等效性。必須按照《聯邦管理法》第21 CFR 211章遵守藥品生產管理規范(GMP)要求控制化學生產的工藝過程。如所參照藥品被生產者自愿撤銷生產和上市銷售，仿制藥也必須符合以上與撤市前的參照藥品相同的定義。在這種情況下，仿制藥可按照《食品、藥品和化妝品法》及《聯邦管理法》上報請愿書，請FDA查明參照藥的市場撤回不是安全性和有效性原因。申請者必須包括所有已知的與參照藥撤回有關的信息資料，并向FDA陳述申報仿制藥的目的。如果仿制藥品與FDA選定的參照藥品在活性成分、劑型、規格、給藥途徑和適應癥方面不完全相同，申報者必須事先向FDA上報請愿，申明原因，經FDA許可后方可正式申報。因此，仿制藥也可以是任何按照法規要求上報請愿并被FDA批準的藥品，任何人都可以上報公民請愿書，包括非美國公民在內。值得注意的是，仿制藥在外表上，如顏色、形狀和味道等如果完全照搬專利處方藥是違反美國專利商標法的。但明顯的外觀差異也會影響銷售，因為病人在長期服用專利處方藥后轉換成仿制藥時，如明顯感覺不是從前服用的藥品，會產生心理障礙，所以仿制者一般在不違反專利法的情況下，盡量仿制得連外表也像專利處方藥。 FDA的橙皮書1984年WaxmanHatch Act要求FDA發表出版所有經過安全性和有效性評價批準的藥品名單，并按月更新內容。FDA出版了《經治療等通行評價批準的藥品》一書，該書顏色為橙色，故俗稱橙皮書，該書不但列出了包括處方藥和非處方藥的所有被FDA批準的藥品，還列出了各個品牌藥所申報的各項專利以及FDA給予的行政保護信息，仿制藥申請可根據橙皮書所列藥品專利和保護期情況決定申報時間和類別。橙皮書藥品名單由四部分組成：(1)經治療等通行評價批準的處方藥。(2)已批準了的、在FDA非處方藥專論集外的、也須經新藥申請(NDA)或簡化新藥申請上市的非處方藥(OTC)。(3)由FDA生物制品評審和研究中心管理的藥品。(4)歷年累計的非市場活躍藥品類，例如批準后從未上市的、僅為出口申報批準的、軍用藥品、停止市場供應的、由非安全性原因從市場撤回或因有效性問題停止市場供應的藥品等等。 仿制藥的申請格式化學仿制藥由FDA醫藥評審與研究中心(CDER)屬下的仿制藥辦公室審批。評審者主要審查幾個重點方面：生物等效性、化學生產/微生物控制、標簽說明、以及現場檢查。其中，生物等效性是仿制藥審批中的最重要環節。目前，仿制藥申請格式主要依據FDA仿制藥辦公室在2014年規定的格式以及ANDA提交清單，內容如下：模塊1：★含原始簽字的藥品申請表(FDA 356h 表)★ GDUFA 繳費表(FDA 3794 表)★符合42 . 282(j)(5)(B)證書(FDA 3674表)★美國代理人授權書★真實副本證明(167。 (d)(5))★仿制藥實施法(禁令申明)★臨床研究者與申請者無經濟利益申明(FDA 3455表)★專利證明書和保護期聲明書★受權引用DMF申明★專利名稱申請(如適用)★參比藥相關信息★仿