心血管系統常用藥物-資料下載頁

　　

【正文】 Nitroprusside) F eC NC NC NN CO NC N2 N a 2 2 + . H 2 O三、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑 (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Ⅱ Receotor Antagonists) 1．腎素 血管緊張素 醛固酮系統 腎素 血管緊張素 醛固酮系統是一種復雜、高效調節血流量，電解質平衡以及動脈血壓所必需的高效系統。這個系統的兩個主要部分是腎素和血管緊張素轉移酶。腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產生血管緊張素原轉化血管緊張素 Ⅰ ，血管緊張素 Ⅰ 在血管緊張素 Ⅰ 轉化酶 (Angiotensin Converting Enzyme， ACE)的作用下生成血管緊張素 Ⅱ ，最后轉化為能促進醛固酮分泌的血管緊張素 Ⅲ 并滅活。血管緊張素 Ⅱ 是一種作用極強的肽類血管收縮劑并能促進去甲腎上腺素從神經末梢釋放，還可通過激活原癌基因 cjun,cfos,cmyc,egr1等表達促進血管平滑肌生長和心臟結構重構，在高血壓病中產生重要的作用 。 血管緊張素原是一種 α2 球蛋白，分子量為 58,000至 61,000。血管緊張素原包含了 452個氨基酸，主要存在于血漿，它由肝臟不斷的合成和分泌。包括糖皮質激素，甲狀腺激素，以及血管緊張素 Ⅱ 在內的大量激素都可刺激血管緊張素原的合成，這種化合物最主要的部分是 N端，特別是 Lew10Val11肽鍵，腎素可以催化將這個鍵斷開，生成十肽的血管緊張素 I(一種非活性十肽 )，然后， ACE催化血管緊張素 I的 Phe8His9肽鍵斷開，生成了八肽的血管緊張素 Ⅱ (一種活性八肽 )，氨肽酶能夠通過去掉 N端的精氨酸殘基，進一步使血管緊張素 Ⅱ 轉化成七肽的血管緊張素 Ⅲ ，最后，通過羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內切酶的進一步作用，導致非活性肽片段的生成 。 A s p A r g V a l T y r l l e H i s P r o P h e H i s L e u V a l l l e R血 管 緊 張 素 原腎 素A s p A r g V a l T y r l l e H i s P r o P h e H i s L e u血 管 緊 張 素 Ⅰ血 管 緊 張 素 Ⅰ 轉 化 酶A s p A r g V a l T y r l l e H i s P r o P h e血 管 緊 張 素 Ⅱ氨 肽 酶A r g V a l T y r l l e H i s P r o P h e血 管 緊 張 素 ⅢE n d o a n d E x o p e p t i d a s eI n a c t i v e P e p t i d e sA s p A r g V a l T y r l l e H i s P r o血 管 緊 張 素 1 7腎素對血管緊張素 Ⅱ 的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管緊張素酶原中的 Lew10Val11肽鍵 , 腎素的刺激作用能夠被血液動力信號、神經元信號以及體液信號精確地控制。 血 液 動 力 學 信 號 神 經 信 號體 液 信 號腎 素 釋 放血 管 緊 張 素 Ⅱ 形 成增 加 外周 阻 力調 節 腎素 功 能 血 管 平 滑 肌 和心 肌 細 胞 的 改 變加 速 收 縮 血 管 因 子 的 反 應減 緩 對 收 縮 血管 因 子 的 反 應血 管 緊 張 素 原血 管 緊 張 素 Ⅰ血 管 緊 張 素 Ⅱ激 肽 原胰 激 肽失 去 活 性 的 激 肽血 管 擴 張疼 痛前 列 腺 素 合 成增 加 血 管 通 透 性+ + ++++A C E緩 激 肽 ,ACE是一種鋅蛋白酶，在血管緊張素 Ⅱ 生成過程中， ACE的酶催化作用并不是一個速率限制步驟， ACE是一種相對非特異性的二肽羧肽酶，它對底物要求僅是一個三肽，這個三肽的唯一結構特征是在肽序列中倒數的第二個氨基酸不能為脯氨酸，而血管緊張素 Ⅱ 肽序列中倒數第二位含有一個脯氨酸，因此，血管緊張素 Ⅱ 不能被 ACE進一步催化。 ACE對緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部血管舒張、產生疼痛、增加血管滲透性以及刺激前列腺素的合成。在 ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此 ACE也稱為激肽酶 Ⅱ ，它不僅可產生有效血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質失活。 2. ACE抑制劑 此類藥物有三類： 含硫基的 ACE抑制劑 卡托普利 (Captopril) 含二羧基的 ACE抑制劑 依那普利馬來酸鹽 Enalapril Maleate 含磷酰基的 ACE抑制劑 福辛普利 (Fosinpril) 一、含硫基的 ACE抑制劑 卡托普利 (Captopril) HNNNHOOOHNNOONHHNOONONOO HON HNH N H2N HN H 2OC H 3C H 3替普羅肽 (Teprotide ,SQ 20881,壬肽抗壓素 ) P r o t e i nHNNHOOR 1 OZ n2 +N HH NN H 2A g 1 4 5疏 水 性 口 袋易 變 化 的 肽 鍵羧肽酶 A與底物的鍵合模型 P r o t e i nHNNHHNOR 3 OZ n2 +H 2 NA C E易 變 化 的 肽 鍵R 2OR 1OHX A C E氫 鍵 結 合 位 點與 側 鏈 附 加 的 鍵 合 部 位ACE與底物的鍵合模型 通過對替普羅肽和其它肽的類似物研究，提高對 ACE性質的認識，根據對底物特異性和對 ACE具有類似的性質的腺羧肽酶認識，提出此酶活性位點的假想模型。羧肽酶 A與 ACE相同是一種含鋅的外肽酶，底物與羧肽酶 A的結合包括三種主要的相互作用；首先，帶負電荷的氨基酸底物的羧基連接到酶上帶正電荷的 Arg145氨基上。其次，酶的疏水 “ 口袋 ” 提供與 C端芳香或非極性殘基特異性的結合；最后，鋅離子位于不穩定的肽鍵附近，其作用是當一個水分子進攻倒數第二個氨基酸殘基與 C端之間含羧基的鍵時，它能夠使帶負電荷的四面體中間體保持穩定。同樣，底物與 ACE的結合也被認為有三種或四種相互作用。首先，假定血管緊張素 Ⅰ 帶負電荷羧基與 ACE帶正電荷的氨基以離子鍵形式結合。第二，與羧肽酶的鋅離子類似，它們在 ACE水解中扮演相同的角色，由于 ACE切斷的是二肽而不是單獨的氨基酸，因此，鋅離子被假定定位于遠離正離子中心的兩個氨基酸之間，以便靠近不穩定的肽鍵。第三，側鏈 R1和 R2能夠有助于總體結合親和力。然而，與羧肽酶 A不同是， ACE沒有與 C端疏水氨基酸結合的特異性位點和疏水 “ 口袋 ” ，最后，其終端肽鍵是穩定的，這被假定作為氫鍵與底物結合 。 H O NOOC O O H琥珀酸 L脯氨酸 替普羅肽的 1／ 500 H O NOOC O O HC H 3 D2甲基琥珀酰 L脯氨酸 替普羅肽的 1／ 300 H S NOC O O HH S NOC O O HC H 33巰基丙酰基 L脯氨酸 卡托普利 抑制血管緊張素 Ⅱ 引起的血管收縮和血 管加壓的效應是替普羅肽的 10到 20倍 卡托普利 Captopril NC O O HOH SC H 3H化學名為 1(3巰基 2D甲基 1氧丙基 )L脯氨酸 (1(3Mercapto2Dmethyl1 oxopropyl)Lproline)。 又名開博通、巰甲丙脯酸。 卡托普利的理化性質： 兩種晶形，一種為不穩定的，熔點較低， ~88℃ ， 另一種為穩定型，熔點較高， ~℃ 。 兩個手性中心為 S， S構型，用無水乙醇溶解后，測得其比旋度為 [?]176。 。在生產過程中可出現 R， S的異構體，其比旋度大約為 +50176。 ，卡托普利具有 酸性，其羧酸的 ，其巰基也顯示一定弱酸性， 。本品在 25℃ 下 可溶于水、甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶 卡托普利的體內代謝 NH SOC H 3C O O HNSOC H 3C O O HN SOC H 3H O O CNSOC H 3C O O HSN H 2H OOOOC y sC a p t o p r i lD i s u l f i d e d i m e rC a p t o p r i l C y s t e i n e d i s u l f i d e卡托普利的作用特點： 具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收， 降低血容量的作用。使用后無反射性心率加快，不減少腦、腎的血流量，無中樞副作用，無耐受性，停藥后也無反跳現象。 卡托普利的合成 H 3 C S H H 3 CO HOC H 2O H3 C S O HOC H 3OH 3 C S C lOC H 3OHNO HON a O HS O C l 2H 3 C SOC H 3ONO HOH 3 C SOC H 3ONO HONC O O HOH SC H 3HH C H 3 O HN H 3R , S 體 S , S 體HN